美国FDA批准索托拉西布(sotorasib)联合帕尼单抗(Vectibix)用于化疗难治性KRASG12C突变转移性结直肠癌

加州千橡市，2025年1月17日，安进公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准索托拉西布联合帕尼单抗(Vectibix)用于治疗经FDA批准检测确定的、既往接受过基于氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRASG12C突变转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。

该批准基于关键的3期CodeBreaK300研究，该研究表明，与所研究的标准治疗方案相比，索托拉西布联合帕尼单抗(Vectibix)是首个也是唯一一个在化疗难治性KRASG12C突变mCRC中显示出更优无进展生存期（PFS）的靶向治疗组合。

"结直肠癌是美国癌症相关死亡的第三大原因，被诊断为转移性疾病的患者中，只有不到五分之一的人在诊断后能存活超过五年，"安进研发执行副总裁JayBradner医学博士表示。"索托拉西布联合帕尼单抗(Vectibix)提供了一种靶向的、生物标志物驱动的联合疗法，比所研究的标准治疗能更有效地延缓疾病进展。这一新选择验证了我们旨在改善晚期KRASG12C突变转移性结直肠癌患者预后的联合治疗策略。"

"在转移性结直肠癌中，与非突变肿瘤相比，KRAS突变历来与更高的死亡率和更差的预后相关，且标准治疗方案的获益有限，"CityofHope胃肠道癌症项目联合主任、主要研究研究者MarwanG.Fakih医学博士表示。"索托拉西布联合帕尼单抗(Vectibix)旨在双重阻断KRASG12C和EGFR通路，为更好地克服癌症的逃逸机制提供了一种急需的新治疗选择。CodeBreaK300研究显示，与所研究的标准治疗相比，其具有更优的无进展生存期，代表了为KRASG12C突变转移性结直肠癌患者带来的具有临床意义的获益。"

"为了应对转移性结直肠癌，我们迫切需要持续的创新和精准医疗，"结直肠癌联盟首席执行官MichaelSapienza表示。"这种新的联合疗法对于KRASG12C突变转移性结直肠癌患者来说是一个重要的突破，为患有这种破坏性和挑战性疾病的患者提供了一个新的、有益的治疗选择。"

研究者选择的标准治疗方案包括曲氟尿苷/替匹嘧啶或瑞戈非尼。

关于CodeBreaK300

CodeBreaK300试验入组了160名参与者，比较了960mg和240mg剂量的索托拉西布联合帕尼单抗(Vectibix)®（panitumumab）与研究者选择的标准治疗（曲氟尿苷/替匹嘧啶或瑞戈非尼）在化疗难治性KRASG12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效。该研究达到了其主要终点，显示无进展生存期（PFS）改善，关键次要终点总生存期（OS）和总缓解率（ORR）也支持联合疗法。

关于mCRC和KRASG12C突变

结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡的第二大原因，占所有癌症诊断的11%。⁷它也是全球第三大最常诊断的癌症。

既往接受过治疗的mCRC患者需要更有效的治疗方案。对于三线治疗的患者，标准疗法的中位OS时间不足一年，患者的缓解率不到10%。

KRAS突变是CRC中最常见的基因改变之一，根据美国食品药品监督管理局（FDA）批准的生物标志物检测，大约3-5%的CRC病例存在KRASG12C突变。

关于索托拉西布联合帕尼单抗(Vectibix)

在美国，索托拉西布现已获批准联合帕尼单抗(Vectibix)用于治疗经FDA批准检测确定的、既往接受过基于氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRASG12C突变mCRC成人患者。该靶向疗法结合了KRASG12C抑制剂索托拉西布和抗EGFR单克隆抗体帕尼单抗(Vectibix)。索托拉西布的推荐剂量为每日960mg，帕尼单抗(Vectibix)的推荐剂量为每2周6mg/kg静脉注射。

关于索托拉西布

索托拉西布于2021年5月28日获得FDA的加速批准。FDA于2023年12月26日完成了对安进寻求索托拉西布完全批准的补充新药申请（sNDA）的审查，并发出了一封完整回复函。此外，FDA确认，在索托拉西布加速批准时发出的关于比较每日960mg剂量与更低每日剂量安全性和有效性的上市后要求（PMR）已经完成。公司表示，每日一次960mg的索托拉西布剂量将继续作为加速批准下用于KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的剂量。FDA还发布了一项新的PMR，要求进行额外的确证性研究以支持完全批准，该研究将于2028年2月前完成。

关于帕尼单抗(Vectibix)

帕尼单抗(Vectibix)是首个也是唯一一个获得FDA完全批准用于治疗mCRC的全人源抗EGFR单克隆抗体。帕尼单抗(Vectibix)于2006年9月在美国获批作为单药疗法，用于治疗在接受含氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康化疗后疾病进展的EGFR表达mCRC患者。

2014年5月，FDA批准帕尼单抗(Vectibix)联合FOLFOX用于野生型KRAS（外显子2）mCRC患者的一线治疗。凭借此次批准，帕尼单抗(Vectibix)成为首个也是唯一一个获准与最常用化疗方案之一FOLFOX联合用于野生型KRASmCRC患者一线治疗的抗EGFR生物疗法。

2017年6月，FDA批准了帕尼单抗(Vectibix)的一项细化适应症，用于野生型RAS（定义为经FDA批准用于此用途的检测确认为KRAS和NRAS均为野生型）的mCRC患者，具体为联合FOLFOX作为一线治疗，以及作为单药治疗用于既往接受含氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康化疗后疾病进展的患者。

索托拉西布联合帕尼单抗(Vectibix)美国适应症

帕尼单抗(Vectibix)联合索托拉西布，适用于治疗经FDA批准检测确定的、既往接受过基于氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRASG12C突变mCRC成人患者。

使用限制

帕尼单抗(Vectibix)不适用于治疗RAS突变mCRC患者，除非与索托拉西布联合用于KRASG12C突变mCRC。帕尼单抗(Vectibix)不适用于治疗RAS突变状态未知的mCRC患者。

索托拉西布重要安全信息

肝毒性

索托拉西布可引起肝毒性及ALT或AST升高，可能导致药物性肝损伤和肝炎。

在接受索托拉西布单药960mg治疗的NSCLC患者汇总安全人群中，肝毒性发生率为27%，其中≥3级占16%。在需要剂量调整的肝毒性患者中，64%需要使用皮质类固醇治疗。

在此NSCLC患者汇总安全人群中，17%的患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高；其中≥3级占9%。首次出现ALT/AST升高的中位时间为6.3周（范围：0.4至42）。因ALT/AST升高导致剂量中断或减少的患者占9%。因ALT/AST升高永久停用索托拉西布的患者占2.7%。药物性肝损伤发生率为1.6%（所有级别），包括1.3%（≥3级）。

在此NSCLC患者汇总安全人群中，开始索托拉西布治疗前近期（≤3个月）接受过免疫治疗的患者中，有40%发生了肝毒性事件。在末次免疫治疗剂量后超过3个月开始索托拉西布的患者中，有18%观察到肝毒性事件；从未接受过免疫治疗的患者中为17%。无论距离上次免疫治疗的时间如何，94%的肝毒性事件通过调整索托拉西布剂量（无论是否使用皮质类固醇治疗）得到改善或缓解。

在开始索托拉西布治疗前、治疗前3个月每3周一次，之后每月一次或根据临床指征监测肝功能（ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素），对于出现转氨酶和/或胆红素升高的患者应增加监测频率。根据不良反应的严重程度暂停、减少剂量或永久停用索托拉西布。考虑使用全身性皮质类固醇治疗肝毒性。

间质性肺病（ILD）/肺炎

索托拉西布可引起ILD/肺炎，且可能致命。

在接受索托拉西布单药960mg治疗的NSCLC患者汇总安全人群中，ILD/肺炎发生率为2.2%，其中≥3级占1.1%，有1例致死病例。首次发生ILD/肺炎的中位时间为8.6周（范围：2.1至36.7周）。因ILD/肺炎永久停用索托拉西布的患者占索托拉西布治疗患者的1.3%。监测患者是否出现提示ILD/肺炎的新发或恶化的肺部症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）。对于疑似ILD/肺炎的患者应立即暂停索托拉西布治疗，若未发现ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久停用索托拉西布。

最常见不良反应

最常见（≥20%）的不良反应为腹泻、肌肉骨骼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。

药物相互作用

建议患者告知其医疗保健提供者所有合并用药，包括处方药、非处方药、维生素、膳食和草药产品。

告知患者在服用索托拉西布期间避免使用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。

如果无法避免与减酸剂合用，告知患者在服用局部作用抗酸剂前4小时或后10小时服用索托拉西布。

帕尼单抗(Vectibix)重要安全信息

【加框警告】：皮肤毒性

皮肤毒性：接受帕尼单抗(Vectibix)单药治疗的患者中，90%出现皮肤毒性，其中15%为严重（NCI-CTC3级及以上）。

帕尼单抗(Vectibix)可引起皮肤毒性，且可能很严重。临床表现包括但不限于痤疮样皮炎、瘙痒、红斑、皮疹、皮肤剥脱、甲沟炎、皮肤干燥和皮肤裂纹。

在229例接受帕尼单抗(Vectibix)单药治疗的患者中，皮肤毒性发生率为90%，其中3级占15%。在585例接受帕尼单抗(Vectibix)联合FOLFOX治疗的患者中，皮肤毒性发生率为96%，其中4级占1%，3级占32%。在临床研究中126例接受帕尼单抗(Vectibix)联合索托拉西布治疗的患者中，皮肤毒性发生率为94%，其中3级占16%。

对于接受帕尼单抗(Vectibix)治疗期间出现皮肤或软组织毒性的患者，应监测其是否发生炎症或感染性后遗症。在接受帕尼单抗(Vectibix)治疗的患者中观察到危及生命和致命的感染性并发症，包括坏死性筋膜炎、脓肿和败血症。

在接受帕尼单抗(Vectibix)治疗的患者中也观察到危及生命和致命的大疱性皮肤黏膜疾病，伴有水疱、糜烂和皮肤剥脱。无法确定这些皮肤黏膜不良反应是否直接与EGFR抑制有关，还是与特异质免疫相关效应（如史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症）有关。

对于伴有严重或危及生命的炎症或感染性并发症的皮肤或软组织毒性，应暂停或停用帕尼单抗(Vectibix)。帕尼单抗(Vectibix)针对皮肤毒性的剂量调整方案见处方信息。

帕尼单抗(Vectibix)单药或联合以奥沙利铂为基础的化疗不适用于治疗在KRAS或NRAS的外显子2（密码子12和13）、外显子3（密码子59和61）和外显子4（密码子117和146）存在体细胞RAS突变的结直肠癌患者，下文简称"RAS"突变。

对几项随机临床试验进行的回顾性亚组分析旨在研究RAS突变对抗EGFR单克隆抗体（帕尼单抗(Vectibix)或西妥昔单抗）临床效果的影响。在肿瘤含有RAS突变的患者中使用抗EGFR抗体，会使这些患者暴露于抗EGFR相关的不良反应，而无法从这些药物中获得临床获益。

此外，在研究20050203中，272例RAS突变mCRC肿瘤患者接受了帕尼单抗(Vectibix)联合FOLFOX治疗，276例患者单独接受了FOLFOX治疗。在一项探索性亚组分析中，接受帕尼单抗(Vectibix)和FOLFOX治疗的RAS突变mCRC患者的总生存期（OS）短于（HR=1.21，95%CI：1.01-1.45）单独接受FOLFOX治疗的患者。

帕尼单抗(Vectibix)可导致血清镁水平进行性下降，引起严重（3级或4级）低镁血症。在229例接受帕尼单抗(Vectibix)单药治疗的患者中，低镁血症发生率为38%，其中4级占1.3%，3级占2.6%。

在585例接受帕尼单抗(Vectibix)联合FOLFOX治疗的患者中，低镁血症发生率为51%，其中4级占5%，3级占6%。在临床研究中126例接受帕尼单抗(Vectibix)联合索托拉西布治疗的患者中，镁降低发生率为69%，其中4级占2.4%，3级占14%。

在开始帕尼单抗(Vectibix)治疗前、帕尼单抗(Vectibix)治疗期间定期监测、以及治疗完成后长达8周内监测患者的低镁血症和低钙血症。也观察到其他电解质紊乱，包括低钾血症。适当补充镁和其他电解质。

在研究20020408中，4%的患者发生输注反应，1%的患者发生严重输注反应（NCI-CTC3-4级）。输注反应可表现为发热、寒战、呼吸困难、支气管痉挛和低血压，可能在帕尼单抗(Vectibix)给药后发生。上市后经验中发生过致死性输注反应。对于严重输注反应，应终止输注。

在接受帕尼单抗(Vectibix)治疗的患者中观察到严重腹泻和脱水，导致急性肾功能衰竭和其他并发症。在229例接受帕尼单抗(Vectibix)单药治疗的患者中，急性肾功能衰竭发生率为2%，其中3级或4级占2%。

在585例接受帕尼单抗(Vectibix)联合FOLFOX治疗的患者中，急性肾功能衰竭发生率为2%，其中3级或4级占2%。在临床研究中126例接受帕尼单抗(Vectibix)联合索托拉西布治疗的患者中，急性肾功能衰竭发生率为3.2%，其中3级占0.8%。

监测患者的腹泻和脱水情况，根据需要提供支持性治疗（包括止吐或止泻治疗），必要时暂停帕尼单抗(Vectibix)。

在接受帕尼单抗(Vectibix)治疗的患者中观察到致死和非致死性间质性肺病（ILD）（1%）和肺纤维化病例。在参与帕尼单抗(Vectibix)临床研究的1467例患者中，肺纤维化发生率<1%（2/1467）。

在参与帕尼单抗(Vectibix)联合索托拉西布临床研究的126例患者中，1级ILD/肺炎发生率为0.8%（1/126）。若出现肺部症状急性发作或恶化，应中断帕尼单抗(Vectibix)治疗。若确诊ILD，则停用帕尼单抗(Vectibix)治疗。

对于有间质性肺炎或肺纤维化病史，或有间质性肺炎或肺纤维化证据的患者，必须仔细权衡帕尼单抗(Vectibix)治疗的获益与肺部并发症的风险。

暴露于阳光会加重皮肤毒性。建议患者在接收帕尼单抗(Vectibix)治疗期间涂抹防晒霜、戴帽子并限制阳光照射。

使用帕尼单抗(Vectibix)曾发生角膜炎、溃疡性角膜炎和角膜穿孔的严重病例。在585例接受帕尼单抗(Vectibix)联合FOLFOX治疗的患者中，角膜炎发生率为0.3%。

在临床研究中126例接受帕尼单抗(Vectibix)联合索托拉西布治疗的患者中，角膜炎发生率为1.6%，溃疡性角膜炎发生率为0.8%，春季角结膜炎发生率为0.8%（均为1-2级）。

监测角膜炎、溃疡性角膜炎或角膜穿孔的证据。对于急性或恶化的角膜炎、溃疡性角膜炎或角膜穿孔，应中断或停用帕尼单抗(Vectibix)治疗。

在一项针对mCRC患者一线治疗的开放标签、多中心、随机临床试验的中期分析中，在贝伐珠单抗和化疗联合方案中加入帕尼单抗(Vectibix)导致OS降低以及NCI-CTC3-5级（87%vs72%）不良反应发生率增加。

在帕尼单抗(Vectibix)治疗患者中发生率较高的NCI-CTC3-4级不良反应包括皮疹/痤疮样皮炎（26%vs1%）、腹泻（23%vs12%）、脱水（16%vs5%，主要发生在腹泻患者中）、低钾血症（10%vs4%）、口腔炎/黏膜炎（4%vs<1%）和低镁血症（4%vs0）。

帕尼单抗(Vectibix)治疗患者的NCI-CTC3-5级肺栓塞发生率更高（7%vs3%），其中包括3例（<1%）帕尼单抗(Vectibix)治疗患者的致死事件。

由于所经历的毒性，随机分配至帕尼单抗(Vectibix)、贝伐珠单抗和化疗组的患者与随机分配至贝伐珠单抗和化疗组的患者相比，在研究的前24周内接受的每种化疗药物（奥沙利铂、伊立替康、5-FU推注和/或5-FU持续输注）的平均相对剂量强度较低。

根据动物研究数据及其作用机制，帕尼单抗(Vectibix)在给予孕妇时可能对胎儿造成伤害。在器官发生期给药，食蟹猴在暴露量约为推荐人用剂量1.25至5倍时，帕尼单抗给药导致了胚胎致死性。

告知孕妇和有生育能力的女性对胎儿的潜在风险，建议有生育能力的女性在治疗期间以及末次帕尼单抗(Vectibix)给药后至少2个月内使用有效避孕措施。

在单药治疗中，帕尼单抗(Vectibix)患者最常见（≥20%）的不良反应是表现为多种形式的皮疹、甲沟炎、疲劳、恶心和腹泻。

帕尼单抗(Vectibix)联合FOLFOX最常见（≥20%）的不良反应是腹泻、口腔炎、黏膜炎症、乏力、甲沟炎、厌食、低镁血症、低钾血症、皮疹、痤疮样皮炎、瘙痒和皮肤干燥。严重不良反应（治疗组间差异≥2%）为腹泻和脱水。

在接受帕尼单抗(Vectibix)联合索托拉西布960mg治疗的患者中，最常见（≥20%）的不良反应是皮疹、皮肤干燥、腹泻、口腔炎、疲劳和肌肉骨骼痛。