仑伐替尼(Lenvatinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

仑伐替尼(Lenvatinib)是一种抗肿瘤药，是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，于2015年首次获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。随后在日本、欧洲等多个国家和地区获批上市。

仑伐替尼(Lenvatinib)的适应症

1、分化型甲状腺癌

仑伐替尼用于治疗局部复发或转移性、进展性、放射性碘（碘-131）难治性分化型甲状腺癌（FDA已授予其治疗此癌种的孤儿药资格）。

2、肾细胞癌

与帕博利珠单抗联用，用于晚期肾细胞癌的初始治疗。

与依维莫司联用，用于治疗先前接受过抗血管生成药物治疗的晚期肾细胞癌。

3、肝细胞癌

用于不可切除肝细胞癌的一线治疗，FDA已授予其治疗此癌种的孤儿药资格。

4、子宫内膜癌

与帕博利珠单抗联用，用于治疗经FDA批准的检测方法确定为错配修复功能正常（pMMR）或非微卫星高度不稳定（非MSI-H）的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在先前的系统治疗后出现疾病进展，且不适合接受根治性手术或放疗。

仑伐替尼(Lenvatinib)的用法用量

1、给药前筛查

(1)、测量血压，在开始治疗前控制血压。

(2)、通过尿试纸评估蛋白尿。

(3)、评估甲状腺和肝功能。

(4)、评估血清电解质，在开始治疗前纠正电解质异常。

(5)、进行牙科检查。

(6)、对有生育潜能的女性进行妊娠试验。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

2、患者监测

(1)、治疗开始后1周监测血压，治疗前2个月每2周监测一次，之后至少每月监测一次。

(2)、治疗前2个月每2周监测一次肝功能，之后在治疗期间至少每月监测一次。

(3)、治疗期间定期使用尿试纸监测蛋白尿。

(4)、监测患者是否出现心功能不全的临床症状或体征。

(5)、对患有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、缓慢性心律失常的患者，或正在服用已知会延长QT间期的药物的患者，监测心电图。

(6)、治疗期间至少每月监测一次血钙浓度。

(7)、治疗期间至少每月监测一次甲状腺功能。

(8)、治疗期间定期评估血清电解质。

(9)、治疗期间定期进行牙科检查。

(10)、对于肝细胞癌患者，密切监测肝衰竭的迹象，包括肝性脑病。

3、其他一般注意事项

(1)、临床医生应参考已发表的方案，以了解与仑伐替尼联合方案中使用的其他抗肿瘤药物的剂量、给药方法和给药顺序。

(2)、择期手术前至少停药1周，大手术后至少2周内以及直至伤口充分愈合后方可给药。

4、给药方法

(1)、口服：

每天一次口服给药，无需考虑进餐。每天在同一时间服用。

整粒吞服胶囊，不要压碎或咀嚼，如果仑伐替尼胶囊无法整粒吞服，可将完整胶囊（最多5粒）溶解在小容器或口服注射器（20mL容量）中的3mL水或苹果汁中；不要弄破或压碎胶囊。

对于需要6粒胶囊的剂量，请按照说明每次制备3粒胶囊。让胶囊在液体中静置至少10分钟，使胶囊壳溶解，然后搅拌或摇晃至少3分钟。服用混合物后，向容器或口服注射器中加入2mL水或苹果汁，旋动并摇晃，然后服用。至少重复此步骤一次，直至看不到残留物，以确保服用了全部剂量。

(2)、饲管给药

为通过饲管给药的仑伐替尼进行制备时，将完整胶囊（最多5粒）溶解在小容器或口服注射器（20mL容量）中的3mL水中；不要弄破或压碎胶囊。对于需要6粒胶囊的剂量，请按照说明每次制备3粒胶囊。

让胶囊在液体中静置至少10分钟，使胶囊壳溶解，然后搅拌或摇晃至少3分钟。给予混合物后，向容器或注射器中加入2mL水，旋动并摇晃，然后给予。至少重复此步骤一次，直至看不到残留物，以确保给与了全部剂量。

5、漏服处理

如果漏服一次仑伐替尼剂量，且距离下一次服药时间在12小时以内，则不应补服。

6、剂量

(1)、分化型甲状腺癌

每天一次，每次24mg，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

(2)、肾细胞癌

每天一次，每次20mg，与帕博利珠单抗（每3周静脉输注30分钟，每次200mg）联用。

仑伐替尼(Lenvatinib)与帕博利珠单抗联合治疗最长持续2年，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。完成2年联合治疗后，可继续使用仑伐替尼(Lenvatinib)单药治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

(3)、既往治疗过的晚期肾细胞癌

每天一次，每次18mg，与依维莫司（每天一次口服5mg）联用，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

(4)、肝细胞癌

体重≥60kg的患者：每天一次，每次12mg。

体重<60kg的患者：每天一次，每次8mg。

持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

(5)、子宫内膜癌

每天一次，每次20mg，与帕博利珠单抗（每3周静脉输注30分钟，每次200mg）联用，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

7、针对毒性的剂量调整

(1)、分化型甲状腺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌患者

首次剂量降低后，分化型甲状腺癌患者重启剂量为每天一次20mg，肾细胞癌患者重启剂量为每天一次14mg，子宫内膜癌患者重启剂量为每天一次14mg。

第二次剂量降低后，分化型甲状腺癌患者重启剂量为每天一次14mg，肾细胞癌患者重启剂量为每天一次10mg，子宫内膜癌患者重启剂量为每天一次10mg。

第三次剂量降低后，分化型甲状腺癌患者重启剂量为每天一次10mg，肾细胞癌患者重启剂量为每天一次8mg，子宫内膜癌患者重启剂量为每天一次8mg。

(2)、肝细胞癌患者

对于体重≥60kg（起始剂量为每天12mg）的患者，首次剂量降低后重启剂量为每天一次8mg。

第二次剂量降低后重启剂量为每天一次4mg。第三次剂量降低后重启剂量为隔天一次4mg。

对于体重<60kg（起始剂量为每天8mg）的患者，首次剂量降低后重启剂量为每天一次4mg，第二次剂量降低后重启剂量为隔天一次4mg，第三次剂量降低后需停止治疗。

(3)、特定不良反应

高血压：出现3级高血压（尽管进行了最佳抗高血压治疗）时，应暂停治疗；当毒性改善至≤2级时，以降低的剂量重启治疗。出现4级高血压时，永久停止治疗。

心功能不全：出现3级心功能不全时，暂停治疗；当毒性消退或改善至0或1级时，根据毒性的严重程度和持续性，以降低的剂量重启治疗或停止治疗。出现4级心功能不全时，永久停止治疗。

动脉血栓栓塞事件：出现任何级别的动脉血栓栓塞事件，永久停止治疗。

肝毒性：出现3或4级肝毒性时，暂停治疗；当毒性消退或改善至0或1级时，根据肝毒性的严重程度和持续性，以降低的剂量重启治疗或停止治疗。出现肝衰竭时，永久停止治疗。

肾毒性：出现3或4级肾毒性（包括肾衰竭）时，暂停治疗；当毒性消退或改善至0或1级时，根据肾损伤的严重程度和持续性，以降低的剂量重启治疗或停止治疗。

蛋白尿：出现24小时尿蛋白≥2g时，暂停治疗；当蛋白尿改善至24小时≤2g时，以降低的剂量重启治疗。出现肾病综合征时，永久停止治疗。

胃肠道穿孔：出现任何级别的胃肠道穿孔，永久停止治疗。

瘘管形成：出现3或4级瘘管形成，永久停止治疗。

QT间期延长：QTc>500msec或较基线增加>60msec时，暂停治疗；当毒性消退或改善至≤480msec时，以降低的剂量重启治疗。

可逆性后部脑白质病综合征（RPLS）：出现任何级别的RPLS，暂停治疗；当RPLS完全消退时，根据神经系统症状的严重程度和持续性，以降低的剂量重启治疗或停止治疗。

其他不良反应：出现持续性或难以耐受的2或3级其他不良反应时，暂停治疗；当毒性消退或改善至0或1级时，以降低的剂量重启治疗。出现4级不良反应时，永久停止治疗。出现4级实验室检查异常时，暂停治疗；当实验室检查异常消退或改善至0或1级时，以降低的剂量重启治疗。

9、特殊人群剂量调整

(1)、肝功能不全

既往存在轻度肝功能不全（Child-PughA级）：无需调整剂量。

肝细胞癌患者既往存在中度或重度肝功能不全（Child-PughB级）：无具体剂量建议。

分化型甲状腺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌患者既往存在中度肝功能不全：无需调整剂量。

分化型甲状腺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌患者既往存在重度肝功能不全（Child-PughC级）：建议降低剂量。

对于分化型甲状腺癌患者，推荐的初始剂量为每天一次14mg；对于肾细胞癌患者，推荐的初始剂量为每天一次10mg；对于子宫内膜癌患者，推荐的初始剂量为每天一次10mg。

(2)、肾功能不全

既往存在轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率30–89mL/分钟）：无需调整剂量。

终末期肾病：未进行研究；无具体剂量建议。

肝细胞癌患者既往存在重度肾功能不全：无具体剂量建议。

分化型甲状腺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌患者既往存在重度肾功能不全（肌酐清除率<30mL/分钟）：建议降低剂量。

对于分化型甲状腺癌患者，推荐的初始剂量为每天一次14mg；对于肾细胞癌患者，推荐的初始剂量为每天一次10mg；对于子宫内膜癌患者，推荐的初始剂量为每天一次10mg。肝细胞癌患者无具体建议。

(3)、老年患者

无具体剂量建议。

仑伐替尼(Lenvatinib)的禁忌症

无。

仑伐替尼(Lenvatinib)的注意事项

1、高血压

高血压多数为3级，在接受仑伐替尼治疗的患者中常见。通常发生在治疗早期，新发或加重的高血压中位发生时间在开始治疗后16-26天。

在开始仑伐替尼治疗前和治疗期间评估并控制血压。治疗开始后1周监测血压，治疗前2个月每2周监测一次，之后至少每月监测一次。

治疗期间根据需要（即使用抗高血压药物）进行医学管理。当血压控制后，暂停并以降低的剂量重启仑伐替尼，或根据严重程度永久停药。

2、心功能不全

仑伐替尼可能导致严重且致命的心功能不全。在临床试验中，仑伐替尼治疗患者中3级或更高级别心功能不全（即心肌病、左或右心室功能不全、充血性心力衰竭、心室运动功能减退、左或右心室射血分数较基线下降>20%）的发生率为3%。

监测心功能不全的临床表现，暂停治疗，并在恢复后以降低的剂量重启治疗，或根据严重程度永久停药。

3、动脉血栓栓塞事件

有仑伐替尼治疗患者发生动脉血栓栓塞事件的报告。

如果发生动脉血栓栓塞事件，永久停用仑伐替尼，在此类事件后恢复使用仑伐替尼的安全性尚未确定，未对过去6个月内发生过动脉血栓栓塞事件的患者进行研究。

4、肝毒性

在仑伐替尼治疗的肝细胞癌以外的恶性肿瘤患者中，罕有报告严重的、有时是致命的肝脏不良反应。

在开始治疗前、治疗前2个月每2周、之后在治疗期间至少每月进行一次肝功能测试。

密切监测肝细胞癌患者是否有肝衰竭迹象。暂停治疗，并在恢复后以降低的剂量重启治疗，或根据严重程度永久停药。

5、蛋白尿

有蛋白尿的报告，在开始仑伐替尼治疗前和治疗期间定期监测蛋白尿。如果尿试纸检测蛋白尿≥2+，应获取24小时尿蛋白。暂停治疗，并在恢复后以降低的剂量重启治疗，或根据严重程度永久停药。

7、肾衰竭或肾功能不全

有肾功能不全（有时是严重的）和肾衰竭的报告，及时处理腹泻或脱水/血容量不足。暂停治疗，并在恢复后以降低的剂量重启治疗，或根据严重程度永久停药。

8、腹泻

腹泻发生频繁，腹泻是导致剂量中断或减少的最常见原因。尽管降低了剂量，腹泻仍可能复发。

及时处理腹泻，暂停治疗，并在恢复后以降低的剂量重启治疗，或根据严重程度永久停药。

9、瘘管形成和胃肠道穿孔

有接受仑伐替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者发生胃肠道穿孔和瘘管形成的报告。

如果发生任何严重程度的胃肠道穿孔或3或4级瘘管，永久停用仑伐替尼。

10、QT间期延长

有QT间期延长的报告，在所有患者中，基线时和治疗期间定期监测血清电解质浓度（即钾、镁、钙）；纠正任何电解质异常。

对患有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭或缓慢性心律失常的患者，以及正在接受其他已知会延长QT间期的药物的患者，监测心电图。

如果出现QT间期延长，可能需要暂时中断治疗，随后降低剂量。

11、低钙血症

有需要补钙并暂时中断治疗和降低剂量的低钙血症的报告。

治疗期间至少每月监测一次血钙浓度，必要时补充钙剂。

如果发生低钙血症，中断治疗，然后根据是否伴有心电图改变以及低钙血症的严重程度和持续性，降低剂量或停止治疗。

12、可逆性后部脑白质病综合征（RPLS）

在临床试验中，有3名仑伐替尼治疗患者报告了RPLS，需要MRI来确认诊断。

如果发生RPLS，中断治疗直至完全缓解。缓解后，可根据神经系统表现的严重程度和持续性，以降低的剂量重启治疗或停止治疗。

13、出血事件

有出血事件的报告，最常见的是鼻出血。曾发生致命的出血事件。在上市后监测中，严重和致命的颈动脉出血事件在间变性甲状腺癌患者中的发生率高于其他肿瘤类型。仑伐替尼在间变性甲状腺癌患者中的安全性和有效性尚未确定。

在仑伐替尼治疗期间，考虑与肿瘤侵入或浸润主要血管相关的严重或致命出血事件的风险。暂停治疗，并在恢复后以降低的剂量重启治疗，或根据严重程度永久停药。

14、甲状腺刺激激素抑制受损/甲状腺功能障碍

仑伐替尼损害外源性甲状腺抑制，在仑伐替尼治疗患者中观察到TSH水平从基线正常或低水平升高。

在开始治疗前和治疗期间至少每月监测一次甲状腺功能；根据需要调整或使用甲状腺替代疗法进行治疗。

15、伤口愈合受损

可能损害伤口愈合，择期手术前至少停药1周，大手术后至少2周内以及直至伤口充分愈合后方可给药。

伤口愈合并发症缓解后恢复仑伐替尼治疗的安全性尚未确定。

仑伐替尼(Lenvatinib)的特殊人群用药

1、妊娠期

可能对胎儿造成伤害，在开始仑伐替尼治疗前验证有生育潜能女性的妊娠状态。如果在妊娠期间使用该药或患者在用药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚不清楚仑伐替尼是否会分泌到人乳中，仑伐替尼及其代谢物在大鼠乳汁中的浓度高于母体血浆，治疗期间和末次给药后至少1周内停止母乳喂养。

3、有生育潜能的女性

在开始治疗前验证有生育潜能女性的妊娠状态，建议有生育潜能的女性在仑伐替尼(Lenvatinib)治疗期间以及末次给药后30天内使用有效的避孕方法。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。

在幼年大鼠中，每日口服仑伐替尼8周，观察到生长迟缓（体重增加、食物消耗量以及股骨和胫骨宽度和/或长度减少）、继发性身体发育延迟和生殖器官不成熟。

在2至<17岁患有复发或难治性实体瘤（包括骨肉瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤和高级别胶质瘤）的儿科患者中研究了仑伐替尼的安全性和有效性，但尚未确立；与成人患者相比，儿科患者甲状腺功能减退症和气胸的发生率更高。

5、老年使用

在安全性和有效性方面与年轻成人相比未观察到总体差异。

6、肝功能不全

既往存在轻度或中度肝功能不全对分化型甲状腺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌患者的仑伐替尼全身暴露量影响不大；无需调整剂量。对于肝细胞癌和既往存在轻度肝功能不全的患者，无需调整剂量；然而，制造商对于肝细胞癌和既往存在中度肝功能不全的患者未给出具体建议。

在分化型甲状腺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌和既往存在重度肝功能不全的患者中，全身暴露量增加；建议降低剂量。对于肝细胞癌和既往存在重度肝功能不全的患者，无具体剂量建议。

7、肾功能不全

既往存在轻度或中度肾功能不全对仑伐替尼全身暴露量影响不大，无需调整剂量。

在既往存在重度肾功能不全的患者中，全身暴露量增加；建议分化型甲状腺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌患者降低剂量。对于肝细胞癌和既往存在重度肾功能不全的患者，无具体剂量建议。

未在终末期肾病患者中进行研究。

仑伐替尼(Lenvatinib)的不良反应

1、在接受仑伐替尼治疗分化型甲状腺癌的患者中，报告的发生率≥30%的不良反应包括高血压、疲劳、腹泻、关节痛/肌痛、食欲下降和体重减轻、恶心、口腔炎、头痛、呕吐、蛋白尿、掌跖红肿综合征、腹痛和发声困难。

2、在接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肾细胞癌的患者中，报告的发生率≥20%的不良反应包括疲劳、腹泻、肌肉骨骼疼痛、甲状腺功能减退、高血压、口腔炎、食欲下降、皮疹、恶心、体重减轻、发声困难、蛋白尿、掌跖红肿综合征、腹痛、出血事件、呕吐、便秘、肝毒性、头痛和急性肾损伤。

3、在接受仑伐替尼联合依维莫司治疗肾细胞癌的患者中，报告的发生率≥30%的不良反应包括腹泻、疲劳、口腔炎/口腔炎症、高血压、外周水肿、咳嗽、腹痛、呼吸困难、体重减轻、出血事件和蛋白尿。

4、在接受仑伐替尼治疗肝细胞癌的患者中，报告的发生率≥20%的不良反应包括高血压、疲劳、腹泻、关节痛/肌痛、食欲下降和体重减轻、腹痛、掌跖红肿综合征、蛋白尿、发声困难、出血事件、甲状腺功能减退和恶心。

5、在接受仑伐替尼治疗子宫内膜癌的患者中，报告的发生率≥20%的不良反应包括甲状腺功能减退、高血压、疲劳、腹泻、肌肉骨骼疾病、恶心、食欲下降和体重减轻、呕吐、口腔炎、腹痛、尿路感染、蛋白尿、便秘、头痛、出血事件、掌跖红肿综合征、发声困难和皮疹。

仑伐替尼(Lenvatinib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶和/或外排转运系统的药物

(1)、CYP3A、P-gp和BCRP抑制剂：不太可能发生临床重要的药代动力学相互作用。

(2)、CYP3A和P-gp诱导剂：不太可能发生临床重要的药代动力学相互作用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

(1)、CYP3A4底物：预计不会发生临床重要的药代动力学相互作用。

(2)、CYP2C8底物：预计不会发生临床重要的药代动力学相互作用。

3、延长QT间期的药物

可能存在药理学相互作用（对QT间期延长有叠加效应）。避免仑伐替尼与已知会延长QT/QTc间期的药物同时使用。同时使用期间监测心电图；并在基线时和治疗期间定期监测并纠正任何电解质异常。

仑伐替尼(Lenvatinib)的作用机制

抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs），这些激酶参与启动各种细胞内信号级联反应，导致细胞增殖和/或影响对细胞存活和肿瘤进展至关重要的过程（例如，血管生成、转移、抑制细胞凋亡）。

抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的激酶活性。

还抑制其他参与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展的RTKs，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、干细胞因子受体（c-Kit）和ret原癌基因（RET）。

在依赖于FGFR信号传导且同时抑制FGF受体底物2α（FRS2α）磷酸化的肝细胞癌细胞系中显示出抗增殖活性。

仑伐替尼(Lenvatinib)的药代动力学

1、吸收

口服给药后，通常在1-4小时内达到血浆峰浓度。

在每天一次服用3.2-32mg仑伐替尼单次或重复给药后，全身暴露量和血浆峰浓度似乎按比例增加。

食物：食物会降低吸收速率（达峰时间延迟2小时），但不会显著影响吸收程度。

2、分布

尚不清楚仑伐替尼是否会分布到人乳中，仑伐替尼(Lenvatinib)及其代谢物在大鼠乳汁中的分布浓度高于母体血浆。

血浆蛋白结合率：97%–99%。

3、代谢

主要通过CYP3A4、醛氧化酶和非酶过程代谢。

4、消除途径

通过粪便（约64%）和尿液（约25%）消除，半衰期约28小时。

仑伐替尼(Lenvatinib)储存

将胶囊储存在20–25°C（允许在15–30°C之间波动）。

如果使用胶囊制备混悬液，将混悬液在加盖容器中冷藏（2–8ºC）保存24小时。24小时后，丢弃任何剩余的混悬液。

温馨提示

1、建议患者在开始仑伐替尼治疗前以及每次取药时阅读制造商的患者信息。

2、如果漏服一次剂量超过12小时，建议患者跳过该次剂量，并按常规计划时间服用下一次剂量。

3、治疗期间可能出现高血压或高血压加重，强调在治疗期间定期监测血压的重要性，并告知临床医生是否出现高血压。

4、有心功能不全的风险，强调如果出现心功能不全症状（例如，呼吸短促、外周水肿）立即告知临床医生的重要性。