FDA批准帕博利珠单抗(Keytruda)联合仑伐替尼(Lenvatinib)组合疗法用于治疗特定类型的子宫内膜癌

2019年9月17日，默克和卫材宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准默克的抗PD-1疗法帕博利珠单抗(Keytruda)与卫材发现的口服激酶抑制剂仑伐替尼(Lenvatinib)联合使用，用于治疗非微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在先前全身性治疗后出现疾病进展，并且不是根治性手术或放疗的候选人。这标志着帕博利珠单抗(Keytruda)加仑伐替尼(Lenvatinib)组合疗法在美国首次获得批准，也是抗PD-1疗法在美国首次与激酶抑制剂联合获批用于晚期子宫内膜癌。

此次申请于6月17日提交，是一项在FDA的实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目下审评的加速批准，该项目旨在提高审评过程的效率，以确保患者能尽早获得治疗。该批准基于肿瘤缓解率和缓解持久性。此适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。据FDA称，此次审评是在"奥比斯项目"下进行的，这是FDA肿瘤卓越中心的一项倡议。奥比斯项目为其国际合作伙伴之间的肿瘤药物同步提交和审评提供了一个框架。在此项目下，FDA、澳大利亚治疗商品管理局（TGA）和加拿大卫生部协作审评了两种肿瘤药物的申请，使得这三个国家能够同时做出决定。

"当早期诊断时，子宫内膜癌预后可能良好；然而，对于在先前全身性治疗后癌症仍有进展的女性来说，FDA批准的治疗方案很少，"纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤内科医生VickyMakker博士说。"基于客观缓解率和缓解持续时间，此次帕博利珠单抗(Keytruda)加仑伐替尼(Lenvatinib)组合疗法的批准将有助于解决非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者中一个显著未满足的医疗需求，这些患者在先前全身性治疗后出现疾病进展，并且不是根治性手术或放疗的候选人。"

使用帕博利珠单抗(Keytruda)可能发生免疫介导的不良反应，这些反应可能严重或致命，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病、肾炎和肾功能不全、严重皮肤反应、实体器官移植排斥以及同种异体造血干细胞移植（HSCT）并发症。根据不良反应的严重程度，应暂停或停用帕博利珠单抗(Keytruda)，并在适当时给予皮质类固醇。帕博利珠单抗(Keytruda)也可能导致严重或危及生命的输注相关反应。基于其作用机制，帕博利珠单抗(Keytruda)在给孕妇服用时可能造成胎儿损害。更多信息，请参见下文的"精选重要安全信息"。

使用仑伐替尼(Lenvatinib)可能出现不良反应，其中一些可能严重或致命，包括：高血压、心脏功能障碍、动脉血栓栓塞事件、肝毒性、肾衰竭或肾功能损害、蛋白尿、腹泻、瘘管形成和胃肠道穿孔、QT间期延长、低钙血症、可逆性后部脑白质病综合征、出血事件、甲状腺刺激激素抑制受损/甲状腺功能障碍以及伤口愈合并发症。根据不良反应的类型和/或严重程度，仑伐替尼(Lenvatinib)可能需要暂停使用、减少剂量和/或停用。基于其作用机制和动物生殖研究数据，仑伐替尼(Lenvatinib)给孕妇服用时可能造成胎儿损害。应告知有生育潜力的女性使用有效的避孕措施。更多信息，请参见下文的"精选安全信息"。

"今天批准帕博利珠单抗(Keytruda)加仑伐替尼(Lenvatinib)组合疗法用于先前全身性治疗后进展的晚期子宫内膜癌，为患有此类癌症、肿瘤非MSI-H或dMMR且不适合根治性手术或放疗的女性带来了首个获批的组合疗法，并展示了我们与卫材合作的潜力，"默克研究实验室肿瘤临床研究副总裁JonathanCheng博士说。"默克致力于通过LEAP（仑伐替尼(Lenvatinib)和帕博利珠单抗）临床项目开发该组合疗法，该项目正在积极研究中。"

"至少75%的子宫内膜癌病例不属于微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷型，这些女性一直需要新的治疗方案，"卫材肿瘤业务集团副总裁、首席医学创造官兼首席发现官TakashiOwa博士说。"我们为今天帕博利珠单抗(Keytruda)加仑伐替尼(Lenvatinib)组合疗法的批准为这些女性带来的进步感到兴奋，这些女性的晚期子宫内膜癌非微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷型，在先前全身性治疗后出现进展，并且不适合根治性手术或放疗，我们期待我们的合作所蕴含的可能性。"

帕博利珠单抗(Keytruda)与仑伐替尼(Lenvatinib)的不良反应

导致停用帕博利珠单抗(Keytruda)的最常见不良反应（≥2%）是肾上腺功能不全、结肠炎、胰腺炎和肌无力（各2%）。在接受帕博利珠单抗(Keytruda)加仑伐替尼(Lenvatinib)治疗的患者中，有21%因不良反应（1-4级）而永久停药。

导致停用仑伐替尼(Lenvatinib)的最常见不良反应（≥2%）是胃肠道穿孔或瘘管、肌无力和胰腺炎（各2%）。导致帕博利珠单抗(Keytruda)中断给药的不良反应发生在49%的患者中。导致帕博利珠单抗(Keytruda)中断给药的最常见不良反应（≥2%）是疲劳（14%）、腹泻和食欲下降（各6%）、皮疹（5%）、肾功能损害、呕吐、脂肪酶升高和体重减轻（各4%）、恶心、血碱性磷酸酶升高和皮肤溃疡（各3%）、肾上腺功能不全、淀粉酶升高、低钙血症、低镁血症、低钠血症、外周性水肿、肌肉骨骼疼痛、胰腺炎和晕厥（各2%）。

在接受仑伐替尼(Lenvatinib)治疗的患者中，有88%因不良反应导致剂量降低或中断给药。导致仑伐替尼(Lenvatinib)剂量降低或中断的最常见不良反应（≥5%）是疲劳（32%）、高血压（26%）、腹泻（18%）、恶心、掌跖红肿感觉障碍和呕吐（各13%）、食欲下降（12%）、肌肉骨骼疼痛（11%）、口腔炎（9%）、腹痛、出血（各7%）、肾功能损害和体重减轻（各6%）、皮疹、头痛、脂肪酶升高和蛋白尿（各5%）。

帕博利珠单抗(Keytruda)加仑伐替尼(Lenvatinib)组合疗法最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、肌肉骨骼疼痛和高血压（各65%）、腹泻（64%）、食欲下降（52%）、甲状腺功能减退（51%）、恶心（48%）、口腔炎（43%）、呕吐（39%）、体重减轻（36%）、腹痛和头痛（各33%）、便秘（32%）、尿路感染（31%）、发声困难（29%）、出血事件（28%）、低镁血症（27%）、掌跖红肿感觉障碍综合征（26%）、呼吸困难（24%）、咳嗽和皮疹（各21%）。

子宫内膜癌的推荐剂量

帕博利珠单抗(Keytruda)的推荐剂量为200mg，每三周静脉输注30分钟，联合仑伐替尼(Lenvatinib)20mg每日一次口服给药，直至疾病进展、出现不可接受的毒性，或者对于帕博利珠单抗(Keytruda)，在无疾病进展的患者中最多使用24个月。请参阅仑伐替尼(Lenvatinib)处方信息以获取推荐的剂量信息（如适用）。