阿培利司(Alpelisib)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

阿培利司(Alpelisib)已在包括美国、欧盟和日本在内的多个国家和地区获批上市，但在国内尚未获批，也未纳入医保报销范围。

阿培利司(Alpelisib)适应症

阿培利司(Alpelisib)与氟维司群联用，适用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性、携带PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌成人患者(需经FDA批准的检测确认)，且患者在接受内分泌治疗方案后出现疾病进展。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

阿培利司(Alpelisib)的用法用量

1.患者选择

选择HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者使用阿培利司(Alpelisib)时，需基于肿瘤组织或血浆样本中检测到一个或多个PIK3CA突变。若血浆样本未检出突变，需检测肿瘤组织。

2.推荐剂量与给药方法

阿培利司(Alpelisib)推荐剂量为每日一次口服300mg(2片150mg薄膜衣片)，随餐服用。

持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

每日固定时间将整片的药物吞服，不得将其咀嚼、用力压碎或掰开等，意外的破损的药片不得服用。

若漏服，可在原定时间9小时内补服(需随餐)；

超过9小时则跳过当日剂量，次日按原时间继续用药。服药后呕吐，当日无需补服，次日按原计划继续给药。

与阿培利司(Alpelisib)联用时，氟维司群推荐剂量为500mg，于第1、15、29天给药，之后每月一次。

推荐文章：阿培利司(Alpelisib)的用法用量

3.不良反应的剂量调整

‌(1)阿培利司(Alpelisib)剂量调整指南‌

胰腺炎仅允许进行一次剂量调整。

若需进一步调整至每日200mg以下，应停用阿培利司(Alpelisib)。

‌(2)具体剂量方案‌

‌起始剂量‌每日300mg一次，首次剂量调整‌每日250mg一次，第二次剂量调整‌每日200mg一次。

‌(3)皮肤不良反应管理‌

如果确诊出现严重皮肤不良反应(SCAR)，请永久停用阿培利司(Alpelisib)。对于在阿培利司(Alpelisib)治疗期间出现过SCAR的患者，请勿再次使用阿培利司(Alpelisib)

4.高血糖管理

‌‌(1)治疗前评估‌

即将开始阿培利司的治疗的患者，我们都应首先对其进行空腹的血浆血糖(FPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)的检测，并对其所存在的高血糖的水平都要尽早的将其优化为正常的范围才可使用阿培利司。

‌‌(2)预处理建议‌

根据患者高血糖风险因素、胃肠道耐受性及临床情况，建议在联合氟维司群启动阿培利司(Alpelisib)治疗前，预先使用二甲双胍进行预处理。

‌(3)治疗后监测‌

‌根据随后的治疗方案的不同，应在治疗开始后的前2周至少每周监测1次(FPG或空腹血糖)，之后至少每4周1次，并根据临床的需要对其进行相应的调整。

‌HbA1c‌：每3个月监测1次，并根据临床需要调整。

‌对高血糖风险的患者不仅要对其空腹的血糖值的监测更加的密切，还要根据临床的实际情况对其既定的治疗方案的调整更加的灵活合理。

5.腹泻/结肠炎的剂量调整与管理

2-3级的结肠炎患者还应考虑加用局部的或全身的糖皮质激质等辅助治疗。

‌1级‌无需调整阿培利司(Alpelisib)剂量。启动适当的医疗治疗，并根据临床指征进行监测。

‌2级‌暂停阿培利司(Alpelisib)给药直至改善至1级或以下，随后以相同剂量恢复。

若复发≥2级，暂停给药直至改善至1级或以下，随后以下一级更低剂量恢复。

‌3级‌暂停给药直至改善至1级或以下，随后以下一级更低剂量恢复。

‌4级‌永久停用阿培利司(Alpelisib)。

6.其他毒性反应的剂量调整与管理

‌分级标准‌：根据CTCAE第5.0版分级(不包括高血糖、皮疹、严重皮肤不良反应及腹泻/结肠炎)。

‌胰腺炎管理‌：

对于2级和3级胰腺炎，暂停给药直至改善。

7.药物过量

至今为止尚未对阿培利司的临床过量的案例报道较少，但据临床研究的结果阿培利司的给药剂量最高可达每日一次450mg。

临床试验中报告的意外过量病例中，与过量相关的不良反应与阿培利司已知的安全性一致，包括高血糖、恶心、乏力和皮疹。

阿培利司(Alpelisib)剂型与规格

片剂形式的阿培利司主要有50mg、150mg、200mg等几种。

‌50mg‌浅粉色、无刻痕、圆形曲面薄膜衣片，边缘斜切，一侧印有“L7”，另一侧印有“NVR”。

‌150mg‌淡红色、无刻痕、椭圆形曲面薄膜衣片，边缘斜切，一侧印有“UL7”，另一侧印有“NVR”。

‌200mg‌浅红色、无刻痕、椭圆形曲面薄膜衣片，边缘斜切，一侧印有“YL7”，另一侧印有“NVR”。

阿培利司(Alpelisib)的禁忌症

对其成分严重过敏的患者。

阿培利司(Alpelisib)的注意事项

1.严重超敏反应

阿培利司的临床报告所示，其可能会引起较为严重的超敏反应，甚至可能发展为危及生命的过敏性休克等。临床表现包括但不限于：呼吸困难、潮红、皮疹、发热或心动过速。

3级和4级超敏反应发生率为0.7%。

上市后监测中曾报告血管性水肿病例。

告知患者严重超敏反应的症状和体征；若发生严重超敏反应，需永久停用阿培利司(Alpelisib)。

2.严重皮肤不良反应

阿培利司(Alpelisib)可能引发严重皮肤不良反应(SCARs)，包括：

史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、多形性红斑(EM)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(DRESS)。

若出现SCARs症状或体征，需暂停阿培利司(Alpelisib)直至明确反应病因，建议咨询皮肤科医生。

确诊SCARs后需永久停用阿培利司(Alpelisib)，既往治疗中发生过严重皮肤不良反应的患者不得重新使用。

若未确诊SCARs，可调整剂量、局部使用糖皮质激素或口服抗组胺药。

对患者的SCARs病毒的感染的初期典型的可疑的警示性症状(如高热、流感样症状、黏膜的轻微的损伤、或初期的皮疹或淋巴结的轻微的肿大等)等都应及时告知患者。

3.高血糖

阿培利司(Alpelisib)治疗可能引发严重高血糖，部分病例合并高渗高血糖非酮症综合征(HHNKS)或酮症酸中毒，上市后监测中曾报告致死性酮症酸中毒。

(1)‌监测建议‌：

检测空腹血糖(FPG)、HbA1c并优化血糖控制。

(2)‌治疗后‌：

前2周每周至少监测1次FPG，之后每4周1次，根据临床需要调整。

每3个月监测HbA1c。

对存在明显的高血糖风险的患者(如BMI高于或等于30、首次的口服葡萄糖耐量试验FPG就明显升高、HbA1c≥正常上限、长期或短期的使用全身性糖皮质激素等或年龄≥75岁等)应将初期的治疗过程中增强FPG的监测频率。

‌(3)高血糖监测与管理‌

‌监测频率‌：

根据病情的变化，治疗过程中如出现了高血糖均应根据临床的指征对其进行监测空腹血糖(FPG)至少每周两次直至血糖恢复正常为止。

使用降糖药物期间，前8周每周监测1次FPG，之后每2周1次，并根据临床需要调整。

建议咨询高血糖治疗专家，并为患者提供生活方式调整指导(如饮食、运动)。

‌特殊人群注意事项‌：

‌1型糖尿病‌和‌未控制的2型糖尿病‌患者的安全性尚未确立(SOLAR-1试验中已排除此类患者)。

有‌控制良好的2型糖尿病‌病史的患者可能需强化降糖治疗，需密切监测。

‌预防性用药‌：

根据患者高血糖风险、胃肠道耐受性及临床情况，可考虑在阿培利司(Alpelisib)联合氟维司群治疗前使用‌二甲双胍‌预治疗。

METALLICA的研究却表明：阿培利司的前7天的联合用药与二甲双胍相比，不仅能更好的降低了高血糖的发生率和严重程度，还可能会伴有恶心、呕吐、腹泻等不良反应的加重。

‌剂量调整‌：

根据高血糖严重程度，可能需要暂停、减量或永久停用阿培利司(Alpelisib)。

‌患者教育‌：

告知患者高血糖症状，比如异常口渴、尿频、尿量增多、食欲增加伴体重下降。

‌4.肺炎(Pneumonitis)管理‌

‌(1)风险与发生率‌：

阿培利司(Alpelisib)可能引发严重肺炎(包括急性间质性肺炎和间质性肺病)，报告发生率为‌1.8%‌。

‌(2)处理流程‌：

若患者出现新发或加重的呼吸道症状，需‌立即暂停阿培利司(Alpelisib)‌并评估肺炎。

排除了由感染、肿瘤等其他原因所致的临床表现的基础上，若患者又出现了缺氧、咳嗽、呼吸困难等典型的感染性肺炎的临床表现，或影像学上间质的浸润等非典型的肺炎的影像学表现时，都应考虑非感染性肺炎的诊断。

‌确诊肺炎后需永久停用阿培利司(Alpelisib)‌。

‌(3)患者警示‌：

指导患者及时报告新发或加重的呼吸道症状(如气促、持续咳嗽)。

5.腹泻或结肠炎

接受阿培利司治疗的患者可能出现严重腹泻，导致脱水，部分病例可引发急性肾损伤。

根据严重程度，可能需要暂停、减量或永久停用阿培利司。

如出现了患者的腹泻等症状，我们就应立即开始对其的止泻的治疗，加强口服的补液的工作并及时的通知医生，对于较为严重的结肠炎患者还可能需要通过肠道或全身性地使用糖皮质激素等来对其予以治疗。

6.胚胎-胎儿毒性

基于动物研究及作用机制，阿培利司可能对胎儿造成危害：

育龄女性需在治疗期间及末次给药后1周使用有效避孕措施。

有育龄女性伴侣的男性患者需在治疗期间及末次给药后1周使用避孕套并采取有效避孕。

需向孕妇及育龄女性明确胎儿潜在风险。

如需了解氟维司群的对妊娠的影响及避孕的相关信息，可详见其所附的完整的处方说明书内的相关说明。

阿培利司(Alpelisib)的不良反应

‌严重超敏反应‌、‌严重皮肤不良反应‌、高血糖‌、肺炎‌、腹泻或结肠炎‌。

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阿培利司(Alpelisib)的临床试验经验

由于临床试验条件差异较大，某药物的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验数据比较，也可能无法反映实际应用中的发生率。

阿培利司的安全性在随机、双盲、安慰剂对照的SOLAR-1试验中评估，该试验纳入571例HR阳性、HER2阴性、晚期或转移性乳腺癌患者，分为PIK3CA突变阳性和阴性两组。

患者接受阿培利司300mg联合氟维司群(n=284)或安慰剂联合氟维司群(n=287)。氟维司群500mg在第1周期第1天和第15天肌内注射，随后每28天周期第1天给药。

阿培利司(Alpelisib)的药物相互作用

1.其他药物对阿培利司(Alpelisib)的影响

‌CYP3A4强诱导剂‌：

与强的CYP3A4诱导剂的合用可能会降低阿培利司的血药浓度从而可能减弱其治疗的疗效。应避免联用强CYP3A4诱导剂，并考虑选择无或弱CYP3A4诱导潜力的替代药物。

‌乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂‌：

与BCRP的抑制剂的联合用药又可能使阿培利司的血药浓度大大增高，从而可能增加了其毒性的风险。接受阿培利司(Alpelisib)治疗的患者应避免使用BCRP抑制剂。若无法替代，联用期间需密切监测不良反应增加的情况。

阿培利司(Alpelisib)的特殊人群用药

1.妊娠

阿培利司需与氟维司群联用，关于氟维司群的妊娠信息请参考其完整处方说明。

目标人群的重大出生缺陷和流产背景风险尚不明确。但美国普通人群中，临床确认妊娠的重大出生缺陷风险为2%-4%，流产风险为15%-20%。

2.哺乳

阿培利司需与氟维司群联用，关于氟维司群的哺乳信息请参考其完整处方说明。

目前尚无阿培利司在人类乳汁中存在、对泌乳影响或对哺乳期婴儿影响的数据。因可能对哺乳期婴儿造成严重不良反应，建议哺乳期女性在阿培利司治疗期间及末次给药后1周内停止哺乳。

3.育龄男性和女性

阿培利司需与氟维司群联用，关于氟维司群的避孕及不孕信息请参考其完整处方说明。

‌妊娠检测‌

开始阿培利司治疗前，需确认育龄女性妊娠状态。

‌避孕措施‌

阿培利司的使用可能会对胎儿造成一定的危害，如胎儿先天性心脏病的发生率等都有所上升。为避免不当的生育意外，育龄的女性在接受治疗的同时以及末次给药后至少应1周内都要使用有效的避孕措施。

对有育龄女性伴侣的男性患者均应在治疗期间及末次给药后1周内均应使用避孕套，并采取其他的有效的避孕措施。

‌不孕风险‌

根据对动物的研究表明阿培利司的可能对育龄的男性和女性的生育能力都产生了一定程度的损害。

4.儿科使用

目前对阿培利司的安全性和有效性尚未在在儿科的患者中充分的论证和证实。

5.老年使用

在SOLAR-1试验中，≥75岁患者的高血糖不良反应(74%vs66%)和3-4级高血糖(56%vs36%)发生率均高于<75岁患者。

6.肾功能损害

严重肾功能损害(CLcr<30mL/min)对阿培利司药代动力学的影响尚不明确。

轻度至中度肾功能损害(CLcr30至<90mL/min)患者无需调整剂量。

阿培利司(Alpelisib)临床药理学

1.作用机制

依托于对PI3Kα的特异性拮抗，阿培利司可有效地抑制了PI3K/AKT/mTOR信号通路的活跃，从而对多种肿瘤的生长、分化、存活、转移等各个环节均产生了明显的抑制作用。通过PIK3CA编码的PI3Kα的功能性的突变可将PI3Kα/Akt信号通路一一激活从而促进了细胞的转化并在体外的肿瘤生成中起了重要的推动作用。

其对携带PIK3CA突变的乳腺癌细胞的PI3K/Akt下游的多个靶点的磷酸化均有较好的抑制作用。其在体内的模型中即可明显的抑制PI3K/Akt信号通路，进而明显的减少了肿瘤的生长，如对乳腺癌的模型的抑制等。

借助对PI3K的抑制，阿培利司的作用就能使乳腺癌细胞中雌激素的受体(ER)的转录大大增强。通过对来源于ER阳性的PIK3CA突变的乳腺癌的MCF7细胞的异种移植的模型的实验均表明阿培利司与氟维司群的联用可显著的高于任一单药的抗肿瘤活性。

2.药效学

‌心脏电生理学‌

对晚期癌症患者的QTcF间期均表现为单次给药后显著延长，达最大延长量后随之逐渐回复至稳态下的相对平稳的水平，且随剂量的增高其最大延长量均有所增大。

3.药代动力学

对健康的受试者和一系的实体瘤成年患者的阿培利司的药代动力学均已初步研究了其基本的药代动力学的性质，初步地确定了其适用的剂量范围和相对较好的治疗效果。

随剂量的逐渐增高，在30mg至450mg的剂量范围(即本品的0.1至1.5倍的批准推荐的上剂量)内，进食均可使稳态阿培利司的最大血药浓度(Cmax)和AUC呈比例增加。

‌(1)吸收‌

达峰时间(Tmax)中位数为2.0至4.0小时。

‌‌(2)分布‌

稳态表观分布容积均值为114L(46%)。阿培利司蛋白结合率为89%，且与浓度无关。

‌‌(3)消除‌

阿培利司(Alpelisib)半衰期预测为8至9小时。进食条件下清除率均值为9.2L/h(21%)。

‌‌(4)代谢‌

阿培利司(Alpelisib)主要通过化学和酶水解形成代谢物BZG791，随后经CYP3A4介导的羟基化代谢。

‌‌(5)排泄‌

空腹条件下单次口服400mg放射性标记阿培利司后，81%的给药剂量经粪便回收(36%原形，32%BZG791)，14%经尿液回收(2%原形，7.1%BZG791)。CYP3A4介导的代谢物(12%)和葡萄糖醛酸化物约占剂量的15%。

阿培利司(Alpelisib)的储存

储存温度为20°C至25°C(68°F至77°F)，允许温度波动在15°C至30°C(59°F至86°F)之间。