达罗他胺是靶向药吗？

达罗他胺是靶向药。达罗他胺是新一代雄激素受体抑制剂,与受体结合具有很强的亲和力,拮抗活性较强,具有强大的抗肿瘤效果,已被证实能够显著延长非转移性去势抵抗性前列腺癌的无转移生存期。

关于达罗他胺

达罗他胺由芬兰奥立安集团与拜耳联合开发，先后在美国、日本、欧盟和中国获批上市用于治疗转移性去势敏感性前列腺癌(nmCRPC)、转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)和转移性前列腺癌(mPCa)。2021年,达罗他胺通过国家医疗保险(医保)谈判成功进入医保药品目录，用于治疗具有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者。

达罗他胺的作用

达罗他胺与AR亲和力高，与神经递质GABA的受体亲和力低，血脑屏障透过率低，对体内代谢酶影响小，药物相互作用可能性小。

达罗他胺可以竞争性地抑制雄激素与AR结合、AR核转位和AR介导的转录。达罗他胺是F876L，W741L和T877A等多个AR突变体的完全拮抗剂。F876L能够导致恩杂鲁胺、阿帕他胺对AR由抑制作用逆转为激动作用，达罗他胺则克服了F876L突变，与该药对野生型AR的抑制作用相近。

达罗他胺的用法用量

达罗他胺推荐剂量31为每日2次,每次600 mg(2片),建议与食物同服。接受达罗他胺治疗的患者应同时接受药物或物理ADT。如果下次服药前发现漏服,应立即补服原剂量,但不要多服一剂。

如果患者出现≥3级或无法忍受的不良反应时,应停药或将剂量减少为每日2次,每次300 mg ,症状改善后可以恢复原治疗量。但不建议将每次剂量减少到300 mg以下。

达罗他胺的功效

一项国际ARAMIS研究显示了达罗他胺在nmCRPC患者的显著临床获益,达罗他胺组的无转移生存期为40.4个月,明显高于安慰剂组18.4个月,达罗他胺组的死亡风险显著低于安慰剂组31%[1]。

同样，大型Ⅲ期ARASENS试验7显示了达罗他胺在mHSPC患者的生存获益,达罗他胺组的死亡风险显著低于安慰剂组32.5% ,达罗他胺还与次要终点和预先指定的亚组的一致益处有关,且2组的不良事件相似。

达罗他胺的不良反应

以往研究表明,第二代AR抑制剂与中枢神经系统(CNS)相关不良反应(AE)有关,例如疲劳、癫痫、头晕、跌倒等,在PROSPER和SPAR-TAN试验中恩杂鲁胺和阿帕他胺试验组疲劳发生率均在30%左右,可能与其血脑屏障透过率高和增加血清睾酮水平相关。

相比恩杂鲁胺,达罗他胺的血脑屏障透过率几乎可以忽略(前者脑/血比为0.765，而后者为0.079),因此CNS毒性的可能性更小。

ARAMIS试验中并未排除有癫痫病史的患者,但达罗他胺组和安慰剂组的癫痫(0.2% vs. 0.2%)、跌倒(4.2%vs.4.7%)、头晕(4.5% vs.4.0%)和认知障碍(0.4% vs.0.2%)的发生率相当,试验组疲劳发生率仅为12.1%,相较恩杂鲁胺和阿帕他胺,有明显降低。

总结

相比同为第二代AR抑制剂的恩杂鲁胺和阿帕他胺,达罗他胺对AR选择性和亲和力更强,血脑屏障透过性更低,因此在保证有效性的同时降低了CNS相关AEs发生率,且药物相互作用风险较低。目前临床正在开展达洛鲁胺用于mCRPC患者的治疗研究,或与放/化疗结合用于PC患者的研究,或许会为临床提供更多的治疗选择。

参考文献

[1]安鹏姣,杨莉萍.新型雄激素受体抑制剂达洛鲁胺的药理作用与临床评价[J].临床药物治疗杂志,2020,18(08):

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