凡德他尼(Vandetanib)的说明书

凡德他尼(Vandetanib)是口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于进展性、转移性甲状腺髓样癌。用药前及治疗中须监测心电图、电解质和甲状腺功能，警惕QT间期延长、严重皮肤反应、腹泻、出血及间质性肺病。

药品名称

通用名称：凡德他尼、Vandetanib

商品名称：Caprelsa

适应症

甲状腺髓样癌

用于治疗不可切除的局部晚期或转移性疾病患者的症状性或进展性甲状腺髓样癌；FDA已将该用途指定为孤儿药。

用于进展性和转移性甲状腺髓样癌的一线治疗。

作用机制

抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK），这些激酶参与启动多种细胞内信号级联事件，导致细胞增殖和/或影响细胞生存和肿瘤进展的关键过程（例如血管生成、转移、凋亡抑制）。在甲状腺髓样癌细胞中，多种酪氨酸激酶和通路异常激活，例如转染重排（RET）原癌基因信号与遗传性甲状腺髓样癌的发生相关。

体外研究显示，凡德他尼(Vandetanib)可抑制多种受体酪氨酸激酶的活性，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）、表皮生长因子受体（EGFR）家族成员、RET、蛋白酪氨酸激酶6（BRK）、TIE2、EPH受体激酶家族成员以及Src家族酪氨酸激酶成员。该药的N-去甲基代谢物占凡德他尼(Vandetanib)暴露量的7%～17.1%，对VEGF受体（KDR和Flt-1）及EGFR具有与母体化合物相似的抑制活性。

体内研究显示，凡德他尼(Vandetanib)可减少肿瘤细胞诱导的血管生成和肿瘤血管通透性；在小鼠癌症模型中还显示可抑制肿瘤生长和转移。

一般用药事项

治疗前筛查

基线时测量心电图、血清电解质（即钙、镁、钾）和促甲状腺激素（TSH）浓度。核实有生育潜力女性的妊娠状态。进行口腔检查。

计划手术前至少1个月停用凡德他尼(Vandetanib)。大手术后至少2周内且直至伤口充分愈合前不得恢复凡德他尼(Vandetanib)。

计划牙科手术或侵入性牙科操作前至少1个月暂停凡德他尼(Vandetanib)。凡德他尼(Vandetanib)治疗期间及停药后至少4个月内应使用防晒措施。

监测

开始凡德他尼(Vandetanib)后第2～4周和第8～12周测量心电图、血清电解质（即钙、镁、钾）和TSH浓度，此后每3个月监测一次。因QT间期延长而降低剂量或治疗中断持续超过2周后，恢复凡德他尼(Vandetanib)后第2～4周和第8～12周监测心电图，此后每3个月监测一次。

如发生腹泻，应频繁监测电解质和心电图。中度肾功能损害患者应密切监测QT间期。

如已接受凡德他尼(Vandetanib)的患者必须使用已知可延长QT间期的药物且无替代治疗，应更频繁地进行QT间期心电图监测。监测心力衰竭表现。监测血压。

对报告视觉变化的患者进行眼科检查，包括裂隙灯检查。包括QT间期延长在内的不良反应可能直至药物约三个血浆半衰期后才完全消退；应密切监测患者。

治疗期间定期进行口腔检查。

用法用量

给药方式

口服给药。

片剂每日一次口服，不考虑进餐；不得压碎片剂。

如漏服一剂，若距下一次计划给药不足12小时，则不应补服。

如片剂无法整片吞服，可制备分散液：将片剂放入盛有60mL非碳酸水的玻璃杯中（不得使用其他液体）。不要压碎片剂，搅拌水约10分钟直至片剂分散；片剂不会完全溶解。立即吞服水性分散液；为确保给予完整剂量，用另外120mL非碳酸水混合杯中残留物并吞服。避免意外压碎的片剂直接接触皮肤。

可通过鼻胃管或胃造瘘管给予水性分散液。

推荐剂量

成人甲状腺髓样癌

300mg，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

推荐文章：凡德他尼(Vandetanib)的用药指南

剂量调整

1、剂量递减方案

如发生3级或以上毒性，应中断凡德他尼(Vandetanib)治疗。当毒性消退或改善至1级时，以降低后的剂量恢复。剂量按每日100mg递减调整，即从300mg每日一次减至200mg每日一次，从200mg每日一次减至100mg每日一次。

2、心血管毒性

如QTcF间期>500毫秒，应中断凡德他尼(Vandetanib)治疗。当QTcF恢复至<450毫秒时，以降低后的剂量恢复凡德他尼(Vandetanib)。如发生高血压，可能需要降低剂量或中断治疗以控制血压。如高血压无法控制，不得恢复用药。如发生心力衰竭，应考虑停用凡德他尼(Vandetanib)治疗。

3、皮肤毒性

如发生严重皮肤反应，应永久停用凡德他尼(Vandetanib)治疗，并将患者转诊进行紧急医学评估。可能需要全身治疗（例如糖皮质激素）。

4、腹泻

如发生严重腹泻，应中断凡德他尼(Vandetanib)治疗。当腹泻改善时，以降低后的剂量恢复。

5、特殊人群的剂量调整

肝功能损害：不得用于中度（Child-PughB级）或重度（Child-PughC级）肝功能损害患者。

肾功能损害：中度肾功能损害（肌酐清除率30～49mL/分钟）患者应将初始剂量降至200mg每日一次。不推荐用于重度肾功能损害（肌酐清除率<30mL/分钟）患者。需要透析的终末期肾病患者尚未明确。

老年患者：对≥65岁患者无推荐剂量调整。

不良反应

常见不良反应（＞20%）

腹泻/结肠炎、皮疹、痤疮样皮炎、高血压、恶心、头痛、上呼吸道感染、食欲下降、腹痛、低钙血症、丙氨酸氨基转移酶浓度升高、低血糖。

推荐文章：凡德他尼(Vandetanib)的副作用汇总

注意事项

1、QT间期延长与尖端扭转型室性心动过速

已报告QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速和猝死（见黑框警告）。不得在QTcF间期>450毫秒的患者中开始凡德他尼(Vandetanib)治疗。不得用于有尖端扭转型室性心动过速病史、先天性长QT综合征、缓慢性心律失常、未代偿性心力衰竭或电解质紊乱的患者；给予前应纠正低钙血症、低钾血症和/或低镁血症。

基线时、开始凡德他尼(Vandetanib)后第2～4周和第8～12周以及此后每3个月监测心电图、血清电解质（即钙、镁、钾）和TSH浓度。因QT间期延长而降低剂量或治疗中断持续超过2周后，应按上述方式监测心电图。维持血清钾浓度≥4mEq/L（在正常范围内），并使血清镁和钙浓度处于正常范围。

肾功能损害患者的凡德他尼(Vandetanib)暴露增加。中度肾功能损害患者应将凡德他尼(Vandetanib)初始剂量降至200mg，并频繁监测QT间期。

发生腹泻的患者应更频繁监测电解质和心电图。避免与已知可延长QT间期的药物同时使用。如无法避免同时使用，应更频繁监测心电图。如QTcF间期>500毫秒，应中断凡德他尼(Vandetanib)治疗。当QTcF间期恢复至<450毫秒时，以降低后的剂量恢复。

2、严重皮肤反应

已报告严重且有时致命的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症（TEN）和史蒂文斯-约翰逊综合征。如发生严重皮肤反应，应永久停用凡德他尼(Vandetanib)，并将患者转诊进行紧急医学评估。可能需要全身治疗（例如糖皮质激素）。治疗期间及停药后最多4个月内可能发生光敏反应。

3、间质性肺病

已报告间质性肺病或肺炎症，有时致命。对出现非特异性呼吸体征或症状的患者应考虑间质性肺病的可能。如出现急性或加重的肺部症状，应暂时中断凡德他尼(Vandetanib)治疗。如确认间质性肺病，应停用凡德他尼(Vandetanib)。

4、缺血性脑血管事件

已报告缺血性脑血管事件。发生严重缺血性脑血管事件的患者应停用凡德他尼(Vandetanib)。缺血性脑血管事件缓解后恢复凡德他尼(Vandetanib)治疗的安全性尚未研究。

5、出血

已报告严重且有时致命的出血事件。近期有咯血史（≥2.5mL红色血液）的患者不得使用。发生严重出血的患者应停用。

6、心力衰竭

已报告心力衰竭；应监测相关表现。如发生心力衰竭，可能需要停用凡德他尼(Vandetanib)；停药后心力衰竭可能不可逆。

7、高血压

已报告高血压和高血压危象。应视情况监测并控制所有患者的血压。可能需要降低剂量或中断凡德他尼(Vandetanib)治疗。如高血压无法控制，不得恢复凡德他尼(Vandetanib)。

8、腹泻

腹泻经常发生。推荐常规使用止泻药。腹泻患者应仔细且更频繁地监测血清电解质和心电图。如发生严重腹泻，应中断凡德他尼(Vandetanib)治疗。当症状改善时，以降低后的剂量恢复。

9、甲状腺功能减退

在一项3期临床研究中，49%的患者需要增加甲状腺替代治疗剂量。基线时、开始凡德他尼(Vandetanib)后第2～4周和第8～12周以及此后每3个月监测TSH浓度。如出现甲状腺功能减退表现，应测定甲状腺激素浓度并相应调整甲状腺替代治疗。

10、可逆性后部白质脑病综合征

已报告可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）。对出现癫痫发作、头痛、视觉障碍、意识混乱或精神状态改变的患者应考虑RPLS的可能。如发生RPLS，应停用凡德他尼(Vandetanib)。

11、肾衰竭

已报告肾衰竭；应根据严重程度暂停、降低或永久停用凡德他尼(Vandetanib)治疗。中度肾功能损害患者应降低凡德他尼(Vandetanib)起始剂量。不推荐用于重度肾功能损害患者。

12、伤口愈合受损

接受抑制VEGF信号通路药物（包括凡德他尼(Vandetanib)）的患者可能存在伤口愈合受损风险。生产商建议计划手术前至少1个月停用凡德他尼(Vandetanib)。大手术后至少2周内且直至伤口充分愈合前不得给予凡德他尼(Vandetanib)。伤口愈合并发症缓解后恢复凡德他尼(Vandetanib)的安全性尚未确立。

13、骨坏死

已报告骨坏死，包括颌骨坏死。开始治疗前及治疗期间定期进行口腔检查。教育患者保持良好口腔卫生，并建议治疗期间避免侵入性牙科操作。牙科操作前至少1个月暂停凡德他尼(Vandetanib)；如发生颌骨坏死，应永久停用。

14、胎儿/新生儿发病率与死亡率

可能对胎儿造成伤害。在动物中具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。有生育潜力女性以及有有生育潜力女性伴侣的男性，在凡德他尼(Vandetanib)治疗期间及末次给药后4个月内使用有效避孕措施。如妊娠期间使用或患者妊娠，应告知潜在胎儿危险。

禁忌症

先天性长QT综合征。

特定人群

1、妊娠

基于其作用机制和动物研究结果，可能对胎儿造成伤害。应告知患者对胎儿的潜在危险。应建议有生育潜力女性以及有有生育潜力女性伴侣的男性，在凡德他尼(Vandetanib)治疗期间及末次给药后4个月内使用有效避孕措施。

2、哺乳

在大鼠中可分布进入乳汁；尚不清楚是否分布进入人乳。应建议女性在凡德他尼(Vandetanib)治疗期间及末次给药后4个月内不要哺乳。

3、有生育潜力女性与男性

开始凡德他尼(Vandetanib)治疗前应核实有生育潜力女性的妊娠状态。应建议有生育潜力女性以及有有生育潜力女性伴侣的男性，在凡德他尼(Vandetanib)治疗期间及末次给药后4个月内使用有效避孕措施。尚无凡德他尼(Vandetanib)对人类生育力影响的数据。基于动物研究，可能损害男性和女性生育力。

4、儿童使用

儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

研究中纳入的≥65岁患者数量不足，无法确定其与年轻成人相比反应是否不同。

6、肝功能损害

中度（Child-PughB级）或重度（Child-PughC级）肝功能损害患者中的安全性和有效性尚未确立；不推荐在这些患者中使用。

7、肾功能损害

中度肾功能损害（肌酐清除率30～49mL/分钟）患者推荐较低初始剂量。应密切监测心电图。不推荐用于重度肾功能损害（肌酐清除率<29mL/分钟）患者。尚未在需要透析的终末期肾病患者中进行系统评价。

药物相互作用

凡德他尼(Vandetanib)部分经CYP3A4代谢。

1、影响肝微粒体酶的药物

CYP3A4强效抑制剂：无临床重要相互作用。CYP3A4强效诱导剂：可能导致凡德他尼(Vandetanib)血浆浓度降低。

2、延长QT间期的药物

可能对QT间期延长产生叠加效应。应避免同时使用。如无法避免同时使用，应更频繁监测心电图。

3、影响OCT2的药物

可能使经有机阳离子转运体2（OCT2）转运的药物浓度升高。凡德他尼(Vandetanib)与经OCT2转运的药物同时使用时，应谨慎并密切监测毒性。

具体药物

抗心律失常药，Ia类和III类（例如胺碘酮、丙吡胺、多非利特、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔）：可能对QT间期延长产生叠加效应。应避免同时使用；如无法避免同时使用，应更频繁监测心电图。

延长QT间期的止吐药，即3型5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂（例如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼）：可能对QT间期延长产生叠加效应。应避免同时使用；如必须同时使用，一些临床医生更倾向选择格拉司琼，因为与多拉司琼或昂丹司琼相比，其对心电图间期的影响较不明显。同时使用期间应更频繁监测心电图。

抗分枝杆菌药（利福布汀、利福平、利福喷汀）：可能导致凡德他尼(Vandetanib)血浆浓度降低。应避免同时使用。

延长QT间期的抗精神病药（例如氯丙嗪、氟哌啶醇、奥氮平、匹莫齐特、喹硫平、硫利达嗪、齐拉西酮）：可能对QT间期延长产生叠加效应。应避免同时使用；如无法避免同时使用，应更频繁监测心电图。

氯喹：可能对QT间期延长产生叠加效应。应避免同时使用；如无法避免同时使用，应更频繁监测心电图。

克拉霉素：可能对QT间期延长产生叠加效应。应避免同时使用；如无法避免同时使用，应更频繁监测心电图。

地塞米松：可能导致凡德他尼(Vandetanib)血浆浓度降低。应避免同时使用。

地高辛：可能使地高辛血浆浓度升高。同时使用时应谨慎，并密切监测地高辛毒性。

伊曲康唑：不太可能发生药代动力学相互作用。

二甲双胍：可能使二甲双胍血浆浓度升高。同时使用时应谨慎，并密切监测二甲双胍毒性。

美沙酮：可能对QT间期延长产生叠加效应。应避免同时使用；如无法避免同时使用，应更频繁监测心电图。

咪达唑仑：对咪达唑仑（CYP3A4底物）的药代动力学无临床重要影响。

莫西沙星：可能对QT间期延长产生叠加效应。应避免同时使用；如无法避免同时使用，应更频繁监测心电图。

奥美拉唑：不太可能发生药代动力学相互作用。

贯叶连翘（Hypericumperforatum）：可能导致凡德他尼(Vandetanib)血浆浓度不可预测地降低。应避免同时使用。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服给药后，血浆峰浓度在4～10小时内达到。约3个月后达到稳态浓度。

食物：食物对暴露无影响。

特殊人群：单次给予800mg剂量后，轻度（Child-PughA级）、中度（Child-PughB级）或重度（Child-PughC级）肝功能损害个体与肝功能正常个体的AUC相当。

单次给予800mg剂量后，轻度肾功能损害个体与肾功能正常个体的平均AUC相当；但中度或重度肾功能损害个体的凡德他尼(Vandetanib)平均AUC与肾功能正常个体相比分别增加39%或41%。

尚未在儿童患者中评价药代动力学。

2、分布

程度：尚不清楚凡德他尼(Vandetanib)是否分布进入人乳。

血浆蛋白结合率：90～94%（主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合）。

3、消除

代谢：经CYP3A4以及含黄素单加氧酶FMO1和FMO3代谢，分别生成N-去甲基凡德他尼(Vandetanib)和凡德他尼(Vandetanib)-N-氧化物。

消除途径：以原形药物或代谢物形式经粪便（63%）和尿液（25%）消除。

半衰期：中位血浆半衰期19天。

特殊人群：清除率与年龄或性别无关系。

单次给予800mg剂量后，轻度、中度或重度肝功能损害个体的平均清除率与肝功能正常个体相当。

单次给予800mg剂量后，轻度肾功能损害个体的平均清除率与肾功能正常个体相当。

贮存要求

25°C，允许在15至30°C之间波动。