新药乐伐替尼和老药索拉非尼的药效及副作用对比

2018年8月，欧盟委员会（EC）批准乐伐替尼（Lenvatinib、仑伐替尼、Lenvima）作为一种单药疗法，用于晚期/不可切除性肝细胞癌（HCC）成人患者的一线治疗。乐伐替尼去年已在美国和日本获批相同适应症。这是乐伐替尼在获批治疗甲状腺癌和肾癌之后的最新适应症。同年九月，乐伐替尼正式进入中国市场。

在全球范围内，肝癌是导致癌症死亡的第二大病因。在我国，肝癌每年新增病例数约占全球新增病例的一半，病死率居第二位。在如此高死亡率的癌症面前，能够接受手术治疗的肝癌病例却不足20%。

然而，无论是在传统的放疗和化疗方面还是在靶向治疗方面，治疗效果都不是很理想。所以对于大多数患者来说，治疗手段十分有限。我国原发性肝癌中最常见的类型为肝细胞癌，乙肝病毒感染、饮酒是主要发病因素，因此这对于中国肝癌患者来说意义尤为重大。

乐伐替尼是一种酪氨酸激酶RTK抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)。乐伐替尼还可以抑制其他的RTKs，包括纤维生长因子受体FGR1-4、血小板源性的生长因子受体α(PDGFRα)、KIT、及RET，这些激酶除了发挥正常的细胞功能外，还参与到病理血管的生成、肿瘤的生长及肿瘤的进展。

简单来说，血管生成是肿瘤生长和转移进展的基础，而乐伐替尼是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性。

一项三期非劣效试验REFLECT对比了乐伐替尼和目前指南一线治疗方案索拉非尼的总生存率。

这项临床试验共纳入954名患者，其中478人接受乐伐替尼的治疗，476人接受索拉非尼的治疗。

乐伐替尼相比于索拉非尼，明显提高了有效率（24.1%VS 9.2%）；完全缓解率（1.3%VS 0.4%）；起效时间（5.7个月VS 3.7个月）；无进展生存期（7.4个月VS 3.7个月）；中位疾病进展时间（8.9个月VS 3.7个月）；中位总生存时间分别为13.6个月和12.3个月。

这就意味着，乐伐替尼作为治疗HCC的一线药物是优于索拉非尼的，以下是具体数据。

生存数据

无进展生存期：指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的时间

7.4个月VS 3.7个月

中位总生存时间：即当累积生存率为0.5时所对应的生存时间

13.6个月VS 12.3个月

起效时间

5.7个月VS 3.7个月

有效率：

24.1%VS 9.2%

完全缓解率：指给以某种治疗后,进入疾病临床消失期的病例数占总治疗例数的百分比

1.3%VS 0.4%

安全性

与索拉非尼相比，乐伐替尼组3/4级不良事件（AE）更常见属于药品不良反应分级中最轻的两级，分别为52％和49％。

三级不良事件是指病人难以忍受，被迫停药或者减药，经过一般的对症处理后可好转，且对病人的康复没有直接影响者；四级不良反应是指病人可以忍受，不需要停药 或者减量，经过一般的对症处理或者不需要处理即可以较快恢复，且对病人的康复没有直接影响者。

对于乐伐替尼，最常见的任何级别不良事件是高血压（42％）、腹泻（39％）、食欲减退（34％）和体重减轻（31％）。索拉非尼组中最常见的任何级别不良事件是手掌足底红斑感觉（52％）、腹泻（46％）、高血压（30％）和食欲减退（27％）。

治疗展望

Masatoshi Kudo博士说，在乐伐替尼获批应用于临床之后，乐伐替尼作为肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗取得了成功，这种疾病的治疗前景正在发生巨大变化。

经过过去十年的大量HCC试验未能显示索拉非尼（Nexavar）的优势或非劣效性，REFLECT试验是第一个积极结果的试验，显示乐伐替尼是这些患者的非劣效一线治疗选择。

研究还证实，乐伐替尼更适用于中国肝癌患者。

一项亚组数据（83%为中国大陆、台湾、香港乙肝感染相关晚期肝癌患者）显示，乐伐替尼组中位总生存期（mOS）为15.0个月，相比当前晚期肝癌一线索拉非尼组（10.2个月）具有明显优势，同时在中位无进展生存期（mPFS）、中位疾病进展时间（mTTP）和客观缓解率（ORR）方面存在显著的优越性。