EGFR突变ALK重排共存突变晚期非小细胞肺癌患者的临床结果

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的药物，已成功用于治疗ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

关于EGFR/ALK共存突变NSCL的总生存期（OS）和EGFR或ALK抑制剂耐药的分子机制知之甚少。为了解决上述问题，研究人员对EGFR突变、ALK重排和EGFR/ALK共存突变患者进行了一项回顾性研究。

患者特征

在之前的研究（2009-2011）中，用EGFR和/或ALK抑制剂治疗的11名EGFR/ALK共存突变患者，仅分析了客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）。现在，目的是研究EGFR/ALK共存突变患者的OS、TKI耐药的潜在机制以及适当治疗方案。作为对照，同期纳入84名晚期EGFR突变NSCLC患者接受一线EGFR多激酶抑制剂（TKI）治疗，且23名仅携带ALK重排的患者接受二线或二线以上克唑替尼治疗。从2009年8月至2011年7月，共纳入118名接受TKI治疗的NSCLC患者，其临床特征见上表。

所有患者均为中国人。EGFR突变、ALK重排和EGFR/ALK共存突变患者的中位年龄分别为63、48和59岁（P<0.001）。除了年龄差异外，三组患者在人口统计和基线特征方面较均衡。大多数患者（84.7％）从不吸烟，最常见的组织学亚型是腺癌（98.3％）。

TKI治疗的疗效

评估所有患者的TKI反应；上图给出了11名同时出现EGFR突变和ALK重排患者的治疗详细情况。EGFR TKI的客观反应率（ORR）分别为：EGFR/ALK共存突变患者80％（8/10），EGFR突变患者65.5％（55/84）；差异无统计学意义（P=0.57）。EGFR/ALK共存突变患者（2/5;40.0％）和ALK阳性患者（17/23;73.9％）的克唑替尼ORR也无统计学差异（P=0.29）。

最后一次随访时间是2015年7月13日，中位随访时间为23.2个月。EGFR突变患者的中位PFS为13.2个月，用EGFR TKI治疗的EGFR/ALK共存突变患者为11.2个月（风险比[HR]，0.95;95％置信区间[CI]，0.49-1.84;P=0.87）。ALK重排患者的中位PFS为6.9个月，用克唑替尼治疗的EGFR/ALK共存突变患者为1.9个月（HR，0.40;95％CI，0.15-1.10;P=0.08）。

EGFR突变，ALK重排和EGFR/ALK共存突变患者的中位OS分别为21.3,23.7和18.5个月（P=0.06）。EGFR突变患者和EGFR/ALK共存突变患者的OS间没有统计学差异（HR，0.71;95％CI，0.37-1.35;P=0.29），但ALK重排和EGFR/ALK共存突变患者之间存在统计学显著差异（HR，0.43;95％CI，0.20-0.93;P=0.03）。

在11名EGFR/ALK共存突变的患者中，所有患者均接受EGFR TKI，10名接受EGFR TKI作为一线治疗，其中9名取得良好的反应，生存期较长，但剩余一名患者疾病进展，无进展生存期（PFS）较短。一名患者二线克唑替尼取得很好的反应；进展后，EGFR TKI没有良好反应，PFS有较短趋势。5名患者均接受TKI治疗，患者中4名接受一线EGFR TKI治疗，其中3名有临床获益，生存期较长，但后续TKI治疗未获益；一名接受ALK TKI随后接受EGFR TKI治疗的患者情况类似。

TKI耐药的机制

简单介绍一下两名EGFR/ALK共存突变患者的TKI耐药机制。第一名患者接受一线厄洛替尼治疗9个月，取得部分反应；在肿瘤进展后，她转为厄洛替尼+化疗8个月，疾病稳定。后患者接受克唑替尼治疗，两个月后疾病进展，并进行再次活检。EGFR突变同时出现外显子19缺失和外显子20 T790M突变，ALK重排阴性。

EGFR磷酸化水平降低，而ALK磷酸化的表达增加，并且EGFR磷酸化水平在克唑替尼耐药后高于ALK磷酸化。EGFR外显子20 T790M突变与厄洛替尼的耐药相关，EGFR磷酸化水平相对较高可能是对克唑替尼耐药的结果。

第二名患者接受厄洛替尼治疗13个月，表现为逐渐进展，无任何症状；因此，他继续使用厄洛替尼7个月，直至迅速进展。CT扫描显示左上肺叶和右主支气管有新的病变，左上叶楔形切除显示肺腺癌存在EGFR外显子19缺失和外显子20 T790M突变。两周后，患者接受了支气管镜检查，结果显示同时存在小细胞肺癌与携带EGFR外显子19缺失的腺癌。厄洛替尼治疗后两处病灶均为ALK重排阴性。

EGFR磷酸化从最初的高水平降低，但是ALK磷酸化水平高于厄洛替尼治疗前，并且在对厄洛替尼耐药后ALK磷酸化水平高于EGFR磷酸化。

总之，这些数据表明，相对较高水平的EGFR磷酸化是克唑替尼耐药的机制之一；EGFR外显子20 T790M突变，从腺癌到小细胞肺癌的病理转化以及相对较高水平的ALK磷酸化可导致EGFR TKI耐药。

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