曲美替尼+达拉非尼后伊匹单抗治疗黑色素瘤完全反应但出现胃肠道毒性

近年来，多种药物已获批用于治疗BRAF突变晚期黑色素瘤患者。研究表明，主要有两种治疗策略可以改善患者生存期：靶向BRAF的抑制剂（如达拉非尼或vemurafenib）+MEK抑制剂（如曲美替尼或cobimetinib）以及免疫检查点抑制剂（如伊匹单抗，ipilimumab）。

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶的选择性抑制剂。

免疫治疗可实现前所未有的长期生存，3年生存率为20-40％。伊匹单抗是第一个获得批准的免疫治疗药物，少数患者有长期临床获益。对于BRAF突变黑色素瘤患者，BRAF/MEKi治疗也可改善生存期。BRAF/MEKi治疗反应率高，在接近80％的患者中有活性。然而，BRAF/MEKi的获益通常是短暂的，几乎普遍发展为获得性耐药，中位无病生存期不到12个月。因此，对结合两种治疗方式——MAPK途径抑制和免疫疗法，人们越来越关注，目标是改善长期生存。

关于哪种治疗方法应该用于一线治疗，（同时或依次）使用两种疗法能否改善其活性，仍然存在争议。

一名黑色素瘤患者使用曲美替尼+达拉非尼联合伊匹单抗实现完全反应（CR），但治疗期间出现致命胃肠道（GI）毒性。

病例报告

该患者为一名63岁男性，无明显病史。2013年11月，患者由于颈椎疼痛就诊创伤科。磁共振成像（MRI）显示C7椎骨溶解性病变伴椎弓根浸润，怀疑骨转移。PET-CT显示两处强代谢病变：椎骨C7（SUV 6.1），D9（SUV 4.9），没有发现内脏扩散。

体格检查在头皮左侧枕骨区域发现异质性色素沉着的皮肤病变（3厘米），符合原发性黑色素瘤。D9椎骨病变的核心活组织检查证实黑色素瘤细胞浸润，免疫组织化学检测S-100和HMB45阳性。除高乳酸脱氢酶（LDH）水平外，常规血液检查没有相关数据。在肿瘤组织和外周血获得的循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测到BRAFV600E突变。

2014年4月，患者开始接受达拉非尼（150 mg，每日两次）与曲美替尼联合治疗（2 mg，每日一次），临床症状迅速改善，原发性皮肤病变脱色，ctDNA中BRAFV600E突变转为阴性。

2014年5月，BRAF/MEKi治疗两周后，进行了颈椎椎体切除术以避免出现神经系统并发症，然后在四周后手术切除原发性皮肤病变。

手术标本证实骨转移处的黑色素瘤浸润，低CD8+淋巴细胞浸润，PD-L1阴性。四周后，原发部位黑色素瘤完全消退没有纤维化。2014年7月，PET-CT显示形态代谢完全反应。

2014年7月停止使用达拉非尼和曲美替尼治疗，进行骨病灶放疗作为巩固治疗。2014年8月开始接受静脉注射（i.v.）伊匹单抗3 mg/kg和放疗。在第二次服用伊匹单抗后，出现腹泻，但患者没有按照医嘱去医院。十天内逐渐恶化，腹泻和腹痛更加频繁，患者最终住院。

患者出现急腹症，伴结肠穿孔。进行结肠次全切除术，病理检查显示肠坏死，肠壁淋巴细胞浸润增加，诊断为小肠结肠炎。患者入重症监护病房，采用高剂量皮质类固醇治疗，CT扫描显示无转移性病变，而ctDNA中BRAFV600E突变阴性，最后一剂伊匹单抗后4周ctDNA中存在BRAFV600E暂时峰。

8周后，患者虽然仍在接受皮质类固醇治疗但仍出现新的结肠穿孔。患者及其家人拒绝进一步治疗并选择姑息治疗。尸检显示，腹膜炎伴结肠穿孔和小肠结肠炎是导致死亡的原因；发现肺曲霉病。骨骼或内脏未发现黑色素瘤转移，证实CD8+PD-L1阴性淋巴细胞浸润的病理CR。

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