卡博替尼治疗RET融合阳性肺腺癌患者

2012年7月开始卡博替尼RET融合阳性肺癌前瞻性、开放标签、II期研究（ClinicalTrials.gov编号NCT01639508），对患者进行筛查，确定能否参加研究。

卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种多酪氨酸激酶抑制剂和RET强效抑制剂，观察到该药物有效抑制CCDC6-RET（RET/PTC1）融合阳性乳头状甲状腺癌细胞系增殖（与vandetanib、舒尼替尼和阿西替尼相比，IC50,0.06μmol/L）。在RET融合检测呈阳性的5名患者中，1名由于体力状态转差而无法参加研究，最终去世。一名患者最近才检测出阳性，并且将入组研究。其余3名患者符合治疗条件，随后参加该研究。3名患者的基线疾病负担都很低。

一名41岁的白人女性从未吸烟者检测出TRIM33-RET融合，患者没有接受过放射治疗，于2010年6月出现右眼视力下降。在眼科评估中观察到到视网膜转移。此外，发现左下叶肿块，胸膜和左侧腋窝和锁骨上淋巴结转移。计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描未发现甲状腺肿块。锁骨上结节活组织检查显示乳头状形态转移性腺癌。免疫组织化学染色TTF-1和napsin-A呈阳性，与肺原发癌一致。FISH检测显示RET融合，但KIF5B-RET为阴性。下一代测序显示TRIM33-RET融合。没有发现MET扩增或突变的证据。

患者在接受2种治疗进展后参加卡博替尼II期研究。第1周期不良事件包括2级味觉障碍和1级粘膜炎，腹泻和疲劳；甲状腺激素替代治疗亚临床甲状腺功能减退症。按照实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1分析，治疗4周和12周后进行的随访影像学检查确认部分反应，肺和胸膜中可测量病灶减少66％。随访眼科检查显示，患者双侧视网膜转移部分消退，偶发性轻度视力模糊消退。尽管RECIST无法分析上骶骨和右后髂骨骨转移的硬化区域，出现对治疗的临床反应，肿瘤相关骶骨疼痛消失。该患者先前未用双膦酸盐或抗RANK配体疗法治疗。她现在已经参加研究5个月（20周），正在接受治疗，没有出现进展。

第二名患者是一名75岁的非裔女性，从未吸烟。FISH检测显示RET融合阳性，逆转录PCR（RT-PCR）显示KIF5B-RET。因不可切除性IIIA期（T4N1M0）低分化肺腺癌接受序贯化疗和放射治疗。随后发现复发性转移性疾病，在没有远端疾病的情况下双侧肺结节肿大。

该患者接受了卡博替尼治疗。第1周期不良事件包括3级疲劳（需要将卡博替尼剂量减少至40 mg/天）和1级转氨酶升高。后期不良事件为3级蛋白尿，需要进一步减少剂量至20mg/天。患者在咳嗽和呼吸短促方面有临床改善，并且在4周时实现部分反应。根据RECIST v1.1标准评估，在12周时确认部分反应，疾病负担减少了32％。患者在4个月（16周）的治疗期间保持无进展状态。

第三名患者为一名68岁白人女性，从未吸烟。通过FISH检测显示RET融合。患者最初接受右侧上肺叶切除术治疗I期肺腺癌。此后发现她患有转移性混合亚型腺癌（主要是乳头状，伴有鳞屑状和实性状），伴有多发双侧肺结节，无远端疾病迹象。在一线化疗后疾病进展，她开始用卡博替尼治疗。第1周期不良事件包括3级高血压（需要将卡博替尼剂量减少至40mg/天）、2级疲劳和1级皮肤毒性。在研究的第4周，疾病稳定，此后在临床上和放射学上稳定，治疗近8个月（31周）。

卡博替尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，对VEGF受体2（VEGFR2）有作用，可能导致高血压和蛋白尿等脱靶效应。通过剂量调整和抗高血压药物可以控制这些不良事件，所有患者在临床和放射学上都继续耐受治疗并维持其反应或疾病稳定。

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