卡博替尼治疗转移性去势抵抗前列腺癌：III期COMET-1研究

根据在经治转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中观察到的药物临床活性，在接受多西紫杉醇和醋酸阿比特龙和/或恩杂鲁胺治疗之后疾病进展的mCRPC合并骨转移男性中进行了卡博替尼vs泼尼松的III期研究。卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种小分子激酶抑制剂。

研究主要终点是总生存期（OS），关键次要终点是12周时的骨扫描反应（BSR）。

患者特征

2012年7月2日至2014年11月14日，共有来自欧洲（76％），北美（15％）和大洋洲（6％）14个国家216个中心的1028名患者入组。治疗组之间的基线特征相似。大多数患者年龄为65岁或以上、白人。随机分配分层因素在治疗组之间较平衡。

共有1023名患者接受了治疗：680名接受了卡博替尼治疗，343名接受了泼尼松治疗。截至2014年7月7日，卡博替尼组91％的患者、泼尼松组95％的患者已停止研究治疗。卡博替尼组AE导致停药的发生率（33％）比泼尼松组（12％）更常见。泼尼松组疾病进展导致停药的发生率（37％）比卡博替尼组（19％）更常见。治疗组之间停药的其他主要原因相似。

OS

主要OS分析时共发生614例事件。通过Kaplan-Meier方法估计，卡博替尼组的中位OS为11.0个月，泼尼松组为9.8个月。

卡博替尼和泼尼松之间的OS没有显著差异（HR，0.90;95％CI，0.76至1.06;分层log-rank P=.213）。

BSR

根据独立放射学审查委员会评估，卡博替尼第12周时的BSR为42％（95％CI，38％至46％），泼尼松为3％（95％CI，1％至5％）。对于BSR患者（n=286），使用卡博替尼 BSR的中位持续时限（从第一次BSR到骨扫描进展的日期）为5.8个月（95％CI，5.5至8.3），使用泼尼松则为1.8个月（95％CI，0.62至不可估计）。

PFS

卡博替尼与研究者确定的放射学无进展生存期（rPFS）改善有关。卡博替尼的中位rPFS为5.6个月，泼尼松为2.8个月（HR，0.48;95％CI，0.40~0.57;分层log-rank P<.001）。卡博替尼组疾病进展后接受后续治疗的患者比例比泼尼松组更高。

骨相关事件

在参加研究之前，卡博替尼组中52％的患者、泼尼松组中54％的患者经历过一例或多例症状性骨事件（SSE）。

卡博替尼治疗与至首次SSE时限增加有关（HR，0.62;95％CI，0.48至0.81;分层log-rank P<.001），研究期间SSE的发生率较低（卡博替尼，14％）泼尼松，21％）。对骨骼的放射治疗是两组中最常见的SSE（卡博替尼，12％;泼尼松，18％）。

CTC、骨生物标志物和PSA

关于循环肿瘤细胞CTC转化率，卡博替尼组为33％，泼尼松组为6％。卡博替尼治疗还与骨特异性碱性磷酸酶、I型胶原N-末端交联端肽和I型胶原C-末端交联端肽改善相关。

卡博替尼治疗与PSA反应改善或至PSA进展时限无关。PSA反应，定义为PSA水平降低50％以上，卡博替尼组为发生率6％，泼尼松组为2％。卡博替尼组和泼尼松组中位至PSA进展时限分别为4.2和3个月（未分层HR，0.95;P=.639）。

安全性

研究药物治疗的中位持续时限：卡博替尼组为20.1周（范围0.6至92.1周），泼尼松组为12.3周（范围2.0至71.1周）。卡博替尼的中位剂量强度为75％，泼尼松为100％。

两组中最常见的AE列于上表。卡博替尼组和泼尼松组中分别有62％和53％的患者报告了严重不良事件SAE。卡博替尼组与泼尼松组相比，以下SAE发生率至少高2％：肺栓塞（6.2％vs 0.9％），呕吐（4.1％vs 1.8％），疲劳（2.9％vs 0.9％）和脱水（2.9％vs 0.3％）。

卡博替尼组和泼尼松组中分别有33％和12％的患者由于AE中断研究药物治疗。在卡博替尼和泼尼松组中，至首次剂量水平降低的中位时限分别为47.5天（范围，6至379天）和44天（范围，22至344天）。

末次研究药物给药30天内，卡博替尼和泼尼松组中分别有15％和13％的患者报告5级AE，并且多数被认为与疾病相关。

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