瑞格非尼治疗经治晚期胃肠道间质瘤患者的疗效和安全性：韩国多中心研究

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的软组织肿瘤。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种结构独特的多激酶抑制剂，对多种靶点都有活性。

根据瑞格非尼的靶向抑制特征，以及有前景的临床前数据，研究人员进行了一项多中心试验。该试验检测了瑞格非尼治疗韩国晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者的疗效和安全性，这类患者伊马替尼和舒尼替尼治疗后进展或不能耐受伊马替尼和舒尼替尼的毒性。

基线特征

上表列出了57名登记患者的基线临床特征。入组时ECOG体力状态评分为1的5名患者的体力状态转差，可能是由肿瘤快速进展引起；当开始瑞格非尼治疗时，ECOG体力状态评分为2。使用伊马替尼和舒尼替尼的中位时限分别为40个月（范围，9至114个月）和8个月（范围，1至44个月）。

在数据截止日期（2015年7月15日），14名患者（25％）继续使用瑞格非尼；其中8名由于临床获益明显，在疾病进展后依然接受瑞格非尼治疗。使用瑞格非尼的中位时限为4.7个月（范围为0.9至27.1个月）。43名患者（75％）因疾病进展（n=27）、死亡（n=10）、不良事件（n=4）或撤回知情同意（n=2）而停用瑞格非尼。

疗效

开始瑞格非尼治疗后第一次评估的肿瘤反应：分别有46名疾病稳定、6名疾病进展、5名患者无法评估。25名患者（44％）疾病稳定≥12周，没有一名患者达到完全反应或部分反应PR。10名患者的反应无法评估，原因如下：在12周肿瘤评估前死亡（n=7），因出血（n=1）和穿孔（n=1）切除靶病灶，射频消融肝转移（n=1）。

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无进展生存期PFS和总生存期OS结果的Kaplan-Meier曲线参见上图。中位随访时限为12.7个月（范围为0.2至27.6个月），中位PFS为4.5个月（95％CI，3.8至5.3）。中位OS为12.9个月（95％CI，8.1至17.7）。

根据单变量和多变量分析，肝转移患者的PFS和OS明显缩短。单变量分析或多变量Cox比例危险分析显示，原发性KIT外显子11突变，原发性KIT外显子9突变或野生型的PFS和OS无显著差异（PFS:HR,0.62;95%CI,0.26-1.50;OS:HR,0.83;95%CI,0.32-2.13）。在本研究中发生的36例死亡都是由于疾病进展。

安全性

治疗周期的中位数为5（范围，1至29个周期）。治疗期间，55名患者（97％）报告药物相关不良事件。30名患者（53％）出现3级不良事件；最常见的是手足皮肤反应HFSR（25％），高血压（7％）和皮疹（7％）。在出现3级不良事件的患者中，21名（70％）不良事件水平降至2级或更低级别，主要是通过减少剂量这一措施（19名患者）。8名患者（27％，8/30）由于3级不良事件出现后的随访时间短，无法评估其改善。没有患者经历4级不良事件，也没有出现与治疗相关的死亡。

44名患者（77％）需要减少瑞格非尼剂量，原因如下：HFSR（n=31），疲劳（n=5），高血压（n=4），皮疹（n=4）和呕吐（n=2）。大多数患者（82％，36/44）在两个治疗周期内进行剂量减少（一个周期后，26个患者;两个周期后，10个患者）。27名患者（61％，27/44）剂量降为120 mg每日一次，17名患者降至80 mg每日一次（39％，17/44）。在初始剂量减少至120mg后，中位3个治疗周期（范围，1至7个周期）后，剂量减少至80mg。

减少剂量后，33名患者（75％，33/44）的不良事件症状得到改善。其中，29名患者（88％，29/33）在瑞格非尼剂量减少的治疗周期中即有改善。在需要降低瑞格非尼剂量的44名患者中，12名患者（27％）的不良事件持续改善后，增加患者给药剂量。

在这12名患者中，3名患者耐受剂量增加，8名患者需要再次减少剂量，原因如下：导致先前剂量减少的不良事件级别回升（6名患者），另一种不良事件（2名患者）。8名患者的剂量从120mg增加至160mg，其中2名（25％）耐受160mg剂量。由80mg剂量增至120mg的4名患者中，1名耐受120mg剂量。

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