乐伐替尼晚期实体瘤I期剂量递增研究

血管生成是肿瘤生长和转移进展的基础。VEGF是驱动肿瘤血管生成的关键因素，血小板衍生生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）也起重要作用。PDGF受体（PDGFR）酪氨酸激酶表达诱导增殖并促进血管成熟。FGF受体（FGFR）酪氨酸激酶在内皮细胞（EC）和平滑肌细胞表面上表达，促进细胞增殖和存活，以及血管的发育和稳定。在抑制肿瘤VEGF后，PDGF和FGF也可被上调以诱导和维持血管生成活性。

已经开发了几种特异性靶向酪氨酸激酶受体的分子。多靶点酪氨酸激酶抑制剂表现出显著的抗肿瘤作用。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性，可强烈抑制VEGFR-1（Flt1）、VEGFR-2（KDR）和VEGFR-3（Flt4）、FGFR-1、PDGFRβ和c-kit等多种酪氨酸激酶。

研究显示，乐伐替尼在各种肿瘤类型动物模型中抑制肿瘤进展。在低至1.0和10.0mg/kg的剂量下，观察到乐伐替尼对异种移植瘤生长的抑制；这表明，与之前获批的VEGFR2抑制剂（如索拉非尼和舒尼替尼）相比，该药具有更高的抗癌效果。

在晚期实体瘤患者中进行I期剂量递增研究以分析乐伐替尼的安全性、药代动力学（PK）、药效学（PD;通过生物标志物分析）以及初步功效。此外，评估了某些生物标志物与抗肿瘤活性的相关性。

患者特征

27名病变可评估的患者接受了乐伐替尼治疗。实体瘤患者中，结肠癌最常见（33.3％）。大多数患者（81.4％）既往接受过2种或以上化疗。

研究治疗

在接受乐伐替尼治疗的27名患者中，26名患者至少完成了第1周期，10名患者继续治疗≥6个周期。一名6mg bid组患者由于肾衰竭后不良事件（不是剂量限制性不良事件）而没有完成第0周期治疗，被排除在疗效和PD人群之外。在所有剂量组中，完成至少第1周期的患者停止研究的主要原因是疾病进展（20/26患者）。其他原因是：不良事件（n=2）、下一周期的治疗延迟≥15天（n=2）、撤回知情同意（n=1）、研究者决定（n=1）。

安全性

剂量限制性不良事件和最高耐受剂量

在0.5mg、1mg、2mg、4mg、6mg、9mg和13mg bid剂量水平的第0周期和第1周治疗期间，未观察到剂量限制性不良事件。20 mg bid剂量组2名患者报告剂量限制性不良事件，两者均经历了3级血小板计数降低。因此，3名患者接受16mg bid剂量，其中1名患者发生剂量限制性不良事件（3级AST和ALT偏高）。在16mg bid组中的另外2名患者中，1名患者在第1周期报告2级血小板计数减少，第2周期报告2级疲劳，而另一名患者在第2周期经历3级疲劳、3级蛋白尿和2级水肿。没有其他患者接受16mg bid剂量水平的治疗。基于观察到的剂量限制性不良事件，最高耐受剂量定义为13mg bid给药方案。

不良事件

最常报告的不良事件（≥50％的患者）为：血尿（74.1％），疲劳（70.4％），高血压（66.7％），AST增加（63.0％），头痛（63.0％），蛋白尿（63.0％），ALT增加（55.5％），腹泻（55.5％），乳酸脱氢酶增加（51.9％）。

5名患者经历了6例严重不良事件，研究人员认为与研究药物相关或可能相关，6例严重不良事件包括高血压（0.5和6mg bid），出血（6mg bid），肺炎和呼吸困难恶化（9mg bid），血小板计数减少（9mg bid）。

总共记录27次剂量减少，0.5mg、1mg、2mg、4mg、9mg和13mg剂量组各3次，6mg剂量组4次。一名接受6mg bid的患者由于肾衰竭后不良事件停止研究。一名患者在研究期间因基础疾病恶化而死亡。

抗肿瘤活性

在9个剂量组（0.5至20mg bid）中，27名患者接受乐伐替尼治疗，治疗周期中位数为4.0个（范围1-12）。中位治疗持续时间为86.0天（范围1-270）。治疗持续时间与乐伐替尼剂量水平无关。在疗效人群（26名患者）中，25名可按照RECIST评估反应。在乐伐替尼2mg bid第4周期治疗期间，1名结肠癌患者记录了部分反应，持续到第10周期后疾病进展。21名患者（84％的可评估患者）记录最佳总体反应为疾病稳定。

总之，该I期研究显示乐伐替尼总体耐受性良好，将最高耐受剂量确定为13mg bid。生物标志物分析表明，抗血管生成活性与多种实体瘤患者的治疗效果相关。有必要进行研究以继续评估乐伐替尼的临床疗效和安全性。

本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。

医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅