乐伐替尼治疗肝细胞癌的安全性

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，目前在肝癌、肺癌、肾癌和甲状腺癌等实体瘤治疗中都有应用。晚期实体瘤患者的1期临床试验表明，实体瘤的最大耐受剂量（MTD）每日25 mg，乐伐替尼可以实现持久性疾病控制，毒性可控，抗肿瘤活性强。

在日本和韩国肝细胞癌（HCC）患者中进行了1期和2期试验，评估乐伐替尼的最大耐受剂量（MTD）、疗效和安全性，结果非常有前景。1期剂量递增研究得出结论，在Child-Pugh A级（CP-A）患者中，乐伐替尼的最大耐受剂量（MTD）为每日一次12 mg，在Child-Pugh B级（CP-B）患者中为11 mg。之后进行了2期研究，以评估不符合手术切除或局部治疗条件CP-A患者的12mg乐伐替尼剂量，并证明了其疗效。在REFLECT 3期研究中，乐伐替尼的中位生存期为13.6个月（95％置信区间[CI]12.1-14.9），非劣效于索拉非尼（12.3个月，范围10.4-13.9;风险比[HR]0.92,95％CI 0.79-1.06）。乐伐替尼组的中位无进展生存期（PFS）（7.4个月）明显长于索拉非尼组（3.7个月）。乐伐替尼在肝细胞癌（HCC）患者中的临床活性数据很有前景。根据这些结果，乐伐替尼于2018年3月在日本获批用于治疗不可切除性HCC患者，随后于2018年8月在美国和欧盟获批。

1期和2期试验对20例肝细胞癌（HCC）患者进行的1期剂量递增试验发现，CP-A患者的MTD为12 mg，CP-B患者为8 mg。药代动力学分析发现，这些HCC患者的乐伐替尼血浆浓度高于之前在其他类型实体瘤患者中观察到的浓度。此外，在12mg剂量组中显示，乐伐替尼在CP-A和CP-B患者中的较长半衰期与较高的血浆浓度相关。乐伐替尼主要通过肝脏消除；因此，乐伐替尼血浆浓度的增加可能是由于HCC患者肝脏清除率降低所致。乐伐替尼在其他实体癌症中的MTD为25 mg/天。在1期试验中，肝功能降低的患者通常需要减少乐伐替尼的剂量，表明乐伐替尼在HCC患者中的耐受性不如其他类型癌症患者。

在2期试验中，将乐伐替尼以12mg/天的剂量给予46名CP-A级肝细胞癌（HCC）患者。结果显示，客观反应率（ORR）为37％，独立放射科医师评估的中位至进展时间为7.4个月，证明疗效良好。研究中的不良事件（AE）通常可以通过剂量中断和剂量减少来控制。然而，由于AE导致的剂量减少和治疗中断比较频繁，第1周期发生率约50％。到研究结束时，75％的患者需要剂量减少。实体瘤患者中，没有观察到体重与血液中乐伐替尼估计浓度之间存在强烈相关性，但在HCC患者中却证实了其强烈相关性。

还研究了至剂量减少时限与曲线下面积（AUC）或体重之间的关系。在体重较轻的患者中发现AUC较高，并且在AUC高或体重轻的患者中至剂量减少时限较短。该研究作者发现，AUC临界值2430 ng∙h/mL可用于鉴定有可能需要减少剂量的患者。基于体重、AUC和剂量之间的关系，预计以12mg/天治疗的体重<60kg的患者的AUC将超过该临界值。因此，体重<60 kg的患者推荐起始剂量为8 mg/天。

REFLECT试验

REFLECT试验（NCT01761266）是一项随机、开放性比较研究，在954例既往未经治疗的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者中进行，验证乐伐替尼对索拉非尼的非劣效性。两组患者分别服用乐伐替尼12mg/天（体重≥60kg）或8mg/天（体重<60kg）、索拉非尼每天两次400mg。主要终点是OS。次要终点是PFS，至进展时限（TTP），ORR，生活质量（QoL）和乐伐替尼的药代动力学。根据mRECIST评估肿瘤反应。

在解释研究结果及其对临床实践的影响时，必须考虑REFLECT试验的纳入和排除标准。该研究仅招募了CP-A患者，并排除了门静脉主干门静脉侵犯患者（Vp4）或随机分组前28天需要治疗的胃或食管静脉曲张患者。另外，排除血小板计数低于75000细胞/μL的患者。

乐伐替尼组中位OS为13.6个月（95％CI 12.1-14.9），索拉非尼组为12.3个月（95％CI 10.4-13.9个月），乐伐替尼对索拉非尼的非劣效性得到证实（HR 0.92，95％CI 0.79-1.06）。根据研究者的评估，乐伐替尼组的中位PFS（7.4个月）显著长于索拉非尼组（3.7个月）。乐伐替尼组（8.9个月）的中位TTP也显著长于索拉非尼组（3.7个月）。乐伐替尼组的ORR为24.1％，索拉非尼组为7.2％。

独立影像学评估中，乐伐替尼组（7.3个月）的中位PFS显著长于索拉非尼组（3.6个月）。同样，乐伐替尼组的中位TTP（7.4个月）也显著长于索拉非尼组（3.7个月）。乐伐替尼组的ORR为40.6％，索拉非尼组为12.4％

在安全性分析中，在乐伐替尼组中治疗期间AE和严重（≥3级）治疗期间AE的发生率分别为99％和43％，索拉非尼组该发生率分别为99％和30％。接受乐伐替尼治疗的患者中，常见的治疗期间AE（发生率>25％）是高血压，腹泻，食欲减退，体重减轻，疲劳和手足综合征。在索拉非尼组中，最常见的治疗出现的AE是手足综合征，腹泻，高血压和食欲下降。在所有这些AE中，与接受索拉非尼治疗的患者相比，接受乐伐替尼治疗的患者手足综合征和腹泻的发生率较低，高血压，食欲减退，体重减轻和疲劳的发生率较高。

必须重视肝细胞癌（HCC）患者中的常见不良事件（AE），以确保患者的长期获益。需要指出的是，不建议患有心血管疾病或存在心血管疾病风险的患者使用乐伐替尼。这些患者通常被排除在乐伐替尼临床试验之外。因此，无法获得足够的数据来评估其在该人群中的疗效和安全性，需要进一步研究。

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