特立氟胺(Teriflunomide)的中文说明书

特立氟胺(Teriflunomide)是一种嘧啶合成抑制剂，具有免疫调节和疾病修饰活性。

特立氟胺(Teriflunomide)的适应症

多发性硬化症

特立氟胺用于治疗复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。

特立氟胺(Teriflunomide)用法用量

1、治疗前筛查

在开始特立氟胺治疗前6个月内，获取转氨酶和胆红素水平。

在开始特立氟胺治疗前6个月内，获取全血细胞计数（CBC）。

使用结核菌素皮肤试验或血液检测筛查患者是否存在潜伏性结核感染。不要在有活动性感染的患者中开始使用特立氟胺。

在开始特立氟胺治疗前检查血压。

对有生育潜力的女性，在开始治疗前排除妊娠。

2、患者监测

开始特立氟胺治疗后的至少6个月内，每月监测ALT浓度。

在治疗期间，根据感染的症状和体征监测全血细胞计数（CBC）。

在治疗期间定期监测血压（BP）。

3、给药方式

每日一次口服给药，无需考虑食物影响。

4、剂量

每日一次，每次7毫克或14毫克。

5、加速消除程序

特立氟胺从血浆中消除缓慢。如果不采用加速消除程序，平均需要8个月才能达到血浆浓度低于0.02毫克/升，并且由于个体清除率的差异，可能需要长达2年时间。在停用特立氟胺后的任何时间，都可以使用加速消除程序。

可以通过口服消胆胺或活性炭程序来加速特立氟胺从血浆中的消除。

消胆胺方案：每8小时口服消胆胺8克，持续11天。如果此剂量耐受不良，可以改为每日三次，每次口服4克。

活性炭方案：每12小时口服活性炭50克（混悬液），持续11天。

如果任一消除程序耐受不良，治疗天数不必连续，除非需要快速降低特立氟胺血浆浓度。

完成11天的加速消除程序后，两种方案均成功加速了特立氟胺的消除，导致药物血浆浓度下降超过98%。

如果患者此前对特立氟胺治疗有反应，使用加速消除程序可能导致疾病活动恢复。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

6、特殊人群

(1)、肝功能损害

轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。未在重度肝功能损害患者中进行研究；禁用此类患者。

(2)、肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整剂量。血液透析或腹膜透析后不太可能需要补充剂量。

(3)、老年患者

无具体剂量建议。

特立氟胺(Teriflunomide)的禁忌症

1、严重肝功能损害。

2、孕妇以及未使用可靠避孕措施的具有生育潜力的女性。

3、同时使用来氟米特治疗。

4、对特立氟胺、来氟米特或制剂中任何成分有过敏反应史。

特立氟胺(Teriflunomide)的注意事项

1、肝毒性

在开始特立氟胺治疗前6个月内获取转氨酶和胆红素浓度。在治疗的最初6个月内，至少每月监测ALT。对于同时接受其他具有潜在肝毒性药物的患者，考虑增加肝功能监测。如果转氨酶浓度升高至超过ULN的3倍，考虑停用特立氟胺。

2、胎儿/新生儿发病率和死亡率

特立氟胺可能造成胎儿伤害，在动物中观察到致畸性（例如，骨骼变异和其他畸形）和胚胎致死性。

孕妇以及未使用可靠避孕措施的具有生育潜力的女性禁用。

在特立氟胺治疗期间以及停药后完成药物消除程序之前，必须避免怀孕。

特立氟胺存在于人类精液中；尚未进行动物研究以评估男性介导的胎儿毒性风险。

3、加速消除程序

特立氟胺从血浆中消除缓慢。如果不采用加速消除程序，停用特立氟胺后，血浆浓度平均可能需要8个月或长达2年才能降至检测不到的水平（<0.02毫克/升）。制造商建议在需要或希望更快消除时采用加速消除程序。

建议所有具有生育潜力的女性在停用特立氟胺时，以及希望在做父亲前停用该药的男性采用加速消除程序。

如果患者对特立氟胺治疗有反应，加速消除程序可能导致疾病活动恢复。

4、血液学效应

在开始治疗前6个月内获取全血细胞计数（CBC），应根据提示骨髓抑制的症状和体征进行额外的血液学监测。

5、感染风险/结核病筛查

不要在有活动性急性或慢性感染的患者中开始使用特立氟胺，直至感染解决。如果发生严重感染，考虑中断治疗并启动加速消除程序。在重新开始使用特立氟胺之前，重新评估其风险和益处。

6、疫苗接种

关于接受特立氟胺治疗的患者接种疫苗的有效性和安全性的临床数据有限。不建议接种活疫苗。在考虑停用该药后接种活疫苗时，应考虑特立氟胺的长半衰期。

7、恶性肿瘤

接受某些免疫抑制药物的患者患恶性肿瘤的风险增加，特别是淋巴增生性疾病。

8、周围神经病变

已有周围神经病变的报告，包括多发性神经病和单神经病（例如，腕管综合征）；大多数病例严重程度为轻度或中度。

如果患者出现符合周围神经病变的症状（例如，双手或双脚双侧麻木或刺痛），考虑停用特立氟胺并使用加速消除程序。

9、血压升高

测量基线血压并在治疗期间定期监测，适当管理升高的血压。

10、间质性肺病

特立氟胺的上市后经验中报告了间质性肺病，包括急性间质性肺炎。

来氟米特治疗的患者中也报告了间质性肺病和既往间质性肺病恶化，有时是致命的。

可能在治疗期间的任何时间急性发生，临床表现多样。

对于出现新发或恶化的肺部症状（例如，咳嗽、呼吸困难）伴或不伴发热的患者，考虑停用特立氟胺。如果需要停药，考虑使用加速消除程序。

11、胰腺炎

如果怀疑胰腺炎，停用特立氟胺并启动加速消除程序。

12、过敏反应

已有过敏反应的报告，包括过敏反应和血管性水肿。

如果出现过敏反应或血管性水肿的表现，立即停药并执行加速消除程序（除非反应明确与药物无关），不要让患者再次接触该药。

13、严重皮肤反应

如果发生严重皮肤反应，立即停药并执行加速消除程序，不要让患者再次接触该药。

14、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）

如果出现DRESS的表现，立即停药并执行加速消除程序（除非反应明确与药物无关），不要让患者再次接触该药。

特立氟胺(Teriflunomide)特殊人群用药

1、妊娠

可能造成胎儿伤害，动物中报告了致畸性和胚胎致死性。开始治疗前排除妊娠。如果发生妊娠，立即停止治疗并执行加速消除程序。

2、哺乳期

在大鼠乳汁中分布，尚不清楚是否会分布于人乳中。对哺乳婴儿或乳汁产生的潜在影响未知。治疗期间不建议母乳喂养。

3、具有生育潜力的女性和男性

在有生育潜力的女性中开始使用特立氟胺前排除妊娠。建议此类女性如果在治疗期间发生或怀疑妊娠，立即告知其医疗保健提供者。

有生育潜力的女性应在治疗期间和停药后（直至药物血浆浓度<0.02毫克/升，因为预计此类浓度具有最小的胚胎-胎儿风险）使用有效的避孕措施。

希望怀孕的有生育潜力的女性应停药并接受加速消除程序；应使用有效的避孕方法，直至验证血浆特立氟胺浓度<0.02毫克/升。

接受特立氟胺治疗但不希望生育孩子的男性及其女性伴侣应使用可靠的避孕措施。接受特立氟胺治疗并希望生育孩子的男性应停药，并接受加速消除程序或者等待直至验证血浆浓度<0.02毫克/升。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

临床研究未纳入65岁以上的患者。

6、肝功能损害

轻度和中度肝功能损害对药代动力学没有影响。未在重度肝功能损害患者中研究药代动力学。

由于可能增加肝毒性风险，通常不建议用于患有急性或慢性肝病既往史或基线血清ALT浓度>2倍ULN的患者。严重肝功能损害患者禁用。

7、肾功能损害

严重肾功能损害对药代动力学没有临床重要影响。

特立氟胺(Teriflunomide)常见不良反应

常见不良反应（≥10%）：头痛、腹泻、恶心、脱发、ALT浓度升高。

特立氟胺(Teriflunomide)药物相互作用

1、影响或被肝微粒体酶代谢的药物

可能增加CYP2C8底物的AUC和峰浓度；在同时治疗期间监测患者。

可能降低CYP1A2底物的AUC和峰浓度，导致疗效降低；在同时治疗期间监测患者。

2、由有机阴离子转运体和有机阴离子转运多肽转运的药物

当与特立氟胺同时给药时，OAT3底物或OATP底物的系统暴露可能会增加。密切监测患者是否有暴露增加的迹象；相应调整底物药物的剂量。

3、肝毒性药物

同时使用可能增加严重肝毒性的风险。考虑额外监测肝功能。

4、神经毒性药物

可能增加周围神经病变的风险。

特立氟胺(Teriflunomide)药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服给药后，达到特立氟胺峰浓度的中位时间范围为1-4小时，约3个月达到稳态浓度。

食物：对药代动力学无临床相关影响。

2、分布

分布于大鼠乳汁中；尚不清楚是否会分布于人乳中。血浆蛋白结合率：与血浆蛋白高度结合（>99%），主要分布在血浆中。

3、代谢

特立氟胺是血浆中的主要循环分子。转化为次要代谢物的主要生物转化途径是水解；氧化是次要途径。次要途径包括氧化、N-乙酰化和硫酸盐结合。

4、消除

在21天内通过粪便（37.5%；主要通过未变化药物的直接胆汁排泄）和尿液（22.6%；主要是代谢物）消除。

半衰期：每日分别长期服用7毫克和14毫克后，中位半衰期为18天和19天。

特立氟胺(Teriflunomide)特殊人群药代动力学

1、轻度和中度肝功能损害：对药代动力学无影响。重度肝功能损害：未评估药代动力学。

2、严重肾功能损害对药代动力学没有临床重要影响。腹膜透析和血液透析似乎几乎不能清除该药。

3、在一项群体分析中，女性的清除率比男性低23%。

特立氟胺(Teriflunomide)储存

片剂20°C–25°C（可暴露于15°C–30°C）。

特立氟胺(Teriflunomide)作用机制

特立氟胺是来氟米特的主要活性代谢物，负责来氟米特在体内几乎所有的药理活性。

特立氟胺在多发性硬化症中的确切作用机制未知；可能至少部分涉及减少中枢神经系统（CNS）中活化淋巴细胞的数量。

通过可逆性抑制线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶来抑制嘧啶合成。