司美替尼(selumetinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

司美替尼(Selumetinib)是一种抗肿瘤药，是丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）1和MEK2的抑制剂。

司美替尼(selumetinib)作用与功效

1、型神经纤维瘤病

用于治疗2岁及以上患有1型神经纤维瘤病（NF1）且伴有症状性、无法手术的丛状神经纤维瘤的儿科患者（被FDA指定为孤儿药）。

手术干预很常见，通常基于进行性的丛状神经纤维瘤相关症状或功能损伤。由于NF1患者功能性神经纤维蛋白缺失以及RAF/MEK/ERK通路中RAS信号传导上调，MEK抑制剂司美替尼成为NF1相关肿瘤（包括丛状神经纤维瘤）的一种治疗选择。

2、其他用途

曾作为单药或与化疗联合用于成人不可切除的恶性黑色素瘤、转移性葡萄膜黑色素瘤、结直肠癌、晚期胰腺癌等。

司美替尼(selumetinib)用法用量

1、给药前筛查

开始治疗前通过超声心动图评估射血分数。

开始治疗前进行全面的眼科检查。

开始治疗前获取血清肌酸激酶（CK，肌酸磷酸激酶，CPK）浓度。

验证有生育潜力的女性的妊娠状态。

2、患者监测

治疗第一年期间每3个月通过超声心动图评估射血分数，之后每6个月一次，并根据临床需要随时评估。

治疗期间定期进行全面的眼科检查。

监测严重的皮肤皮疹。

治疗期间定期并根据临床需要获取血清CK浓度。

对于接受维生素K拮抗剂或抗血小板药物的患者，更频繁地监测INR或凝血酶原时间，并根据临床指示调整维生素K拮抗剂或抗血小板药物的剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

3、给药方式

每日口服两次（大约间隔12小时），给药无需考虑进食。

用水整粒吞服胶囊；请勿咀嚼、溶解或打开胶囊。

4、漏服处理

如果漏服时间≤6小时，患者或护理人员应尽快补服漏服的剂量。如果漏服时间>6小时，则跳过漏服的剂量。

5、呕吐处理

如果服用司美替尼后发生呕吐，无需补服；按原计划时间服用下一次剂量。

6、剂量

≥2岁：25mg/㎡，每日两次，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

根据体表面积（BSA）计算剂量如下：

对于体表面积小于0.55㎡的患者，剂量尚未确定。

体表面积在0.55–0.69㎡之间的患者，推荐剂量为早上20毫克，晚上10毫克。

体表面积在0.70–0.89㎡之间的患者，推荐剂量为每次20毫克，每日两次。

体表面积在0.90–1.09㎡之间的患者，推荐剂量为每次25毫克，每日两次。

体表面积在1.10–1.29㎡之间的患者，推荐剂量为每次30毫克，每日两次。

体表面积在1.30–1.49㎡之间的患者，推荐剂量为每次35毫克，每日两次。

体表面积在1.50–1.69㎡之间的患者，推荐剂量为每次40毫克，每日两次。

体表面积在1.70–1.89㎡之间的患者，推荐剂量为每次45毫克，每日两次。

体表面积大于等于1.90㎡的患者，推荐剂量为每次50毫克，每日两次。

7、毒性剂量调整

如果在司美替尼治疗期间发生不良反应，可能需要暂时中断治疗、减少剂量和/或永久停药。如果需要减少剂量，应根据BSA按以下方式减少司美替尼剂量：

(1)、对于首次剂量减少：

体表面积0.55–0.69㎡的患者，将司美替尼剂量减少至10毫克，每日两次。

体表面积0.70–0.89㎡的患者，将司美替尼剂量减少至早上20毫克，晚上10毫克。

体表面积0.90–1.09㎡的患者，将司美替尼剂量减少至早上25毫克，晚上10毫克。

体表面积1.10–1.29㎡的患者，将司美替尼剂量减少至早上25毫克，晚上20毫克。

体表面积1.30–1.49㎡的患者，将司美替尼剂量减少至每次25毫克，每日两次。

体表面积1.50–1.69㎡的患者，将司美替尼剂量减少至每次30毫克，每日两次。

体表面积1.70–1.89㎡的患者，将司美替尼剂量减少至早上35毫克，晚上30毫克。

体表面积≥1.90㎡的患者，将司美替尼剂量减少至每次35毫克，每日两次。

(2)、对于第二次剂量减少：

体表面积0.55–0.69㎡的患者，将司美替尼剂量减少至10毫克，每日一次。

体表面积0.70–0.89㎡的患者，将司美替尼剂量减少至10毫克，每日两次。

体表面积0.90–1.09㎡的患者，将司美替尼剂量减少至10毫克，每日两次。

体表面积1.10–1.29㎡的患者，将司美替尼剂量减少至早上20毫克，晚上10毫克。

体表面积1.30–1.49㎡的患者，将司美替尼剂量减少至早上25毫克，晚上10毫克。

体表面积1.50–1.69㎡的患者，将司美替尼剂量减少至早上25毫克，晚上20毫克。

体表面积1.70–1.89㎡的患者，将司美替尼剂量减少至早上25毫克，晚上20毫克。

体表面积≥1.90㎡的患者，将司美替尼剂量减少至每次25毫克，每日两次。

如果需要进行超过两次的剂量减少，则永久停用司美替尼。

8、不良反应调整剂量

(1)、心肌病

无症状性LVEF较基线下降≥10%且低于正常值下限（LLN）时，暂停治疗直至心肌病缓解，然后以减少的剂量恢复给药。出现症状性LVEF下降或3级或4级LVEF下降时，永久停药。

(2)、眼部毒性

出现视网膜色素上皮脱离（RPED）时，暂停治疗直至RPED缓解，然后以减少的剂量恢复给药。出现视网膜静脉阻塞时，永久停药。

(3)、胃肠道毒性

出现3级腹泻时，暂停治疗直至腹泻改善至0级或1级，然后以相同剂量恢复给药；如果3级腹泻在3天内未改善，则永久停药。出现4级腹泻或3级或4级结肠炎时，永久停药。

(4)、皮肤毒性

出现3级或4级毒性时，暂停治疗直至毒性改善，然后以减少的剂量恢复给药。

(5)、肌肉骨骼效应

出现4级CK浓度升高时，暂停治疗直至CK升高改善至0级或1级，然后以减少的剂量恢复给药；如果4级CK升高在3周内未改善，则永久停药。

出现任何级别的CK升高并伴有肌痛时，暂停治疗直至CK升高和肌痛改善至0级或1级，然后以减少的剂量恢复给药；如果CK升高和肌痛在3周内未改善，则永久停药。出现横纹肌溶解症时，永久停药。

(6)、其他毒性

出现2级（不可耐受）毒性时，暂停治疗直至毒性改善至0级或1级，然后以减少的剂量恢复给药。

出现3级毒性时，暂停治疗直至毒性改善至0级或1级，然后以减少的剂量恢复给药。

出现4级毒性时，暂停治疗直至毒性改善至0级或1级，然后以减少的剂量恢复给药或考虑停止治疗。

9、联合使用影响肝微粒体酶的药物的剂量调整

避免司美替尼与中度或强效CYP3A4抑制剂或氟康唑联合使用。

如果无法避免联合使用，将司美替尼剂量从25mg/㎡每日两次减少至20mg/㎡每日两次；对于当前正在接受司美替尼20mg/㎡每日两次的患者，将剂量减少至15mg/㎡每日两次。根据BSA计算的具体调整剂量如下：

(1)、对于需要调整至20mg/㎡每日两次的患者：

体表面积0.55–0.69㎡，司美替尼剂量减少至10毫克，每日两次。

体表面积0.70–0.89㎡，司美替尼剂量减少至早上20毫克，晚上10毫克。

体表面积0.90–1.09㎡，司美替尼剂量减少至20毫克，每日两次。

体表面积1.10–1.29㎡，司美替尼剂量减少至25毫克，每日两次。

体表面积1.30–1.49㎡，司美替尼剂量减少至早上30毫克，晚上25毫克。

体表面积1.50–1.69㎡，司美替尼剂量减少至早上35毫克，晚上30毫克。

体表面积1.70–1.89㎡，司美替尼剂量减少至35毫克，每日两次。

体表面积≥1.90㎡，司美替尼剂量减少至40毫克，每日两次。

(2)、对于需要调整至15mg/㎡每日两次的患者：

体表面积0.55–0.69㎡，司美替尼剂量减少至10毫克，每日一次。

体表面积0.70–0.89㎡，司美替尼剂量减少至10毫克，每日两次。

体表面积0.90–1.09㎡，司美替尼剂量减少至早上20毫克，晚上10毫克。

体表面积1.10–1.29㎡，司美替尼剂量减少至早上25毫克，晚上10毫克。

体表面积1.30–1.49㎡，司美替尼剂量减少至早上25毫克，晚上20毫克。

体表面积1.50–1.69㎡，司美替尼剂量减少至25毫克，每日两次。

体表面积1.70–1.89㎡，司美替尼剂量减少至早上30毫克，晚上25毫克。

体表面积≥1.90㎡，司美替尼剂量减少至30毫克，每日两次。

如果停用中度或强效CYP3A4抑制剂或氟康唑（在该抑制剂或氟康唑经过3个终末半衰期后），应将司美替尼剂量恢复至使用该中度或强效CYP3A4抑制剂或氟康唑之前的剂量。

司美替尼(selumetinib)特殊人群用药

1、肝功能不全

重度肝功能不全（Child-PughC级）：未确定适当剂量。

中度肝功能不全（Child-PughB级）：将司美替尼剂量减少至20mg/㎡，每日两次。中度肝功能不全患者根据BSA计算的具体剂量如下：

体表面积0.55–0.69㎡，推荐将司美替尼剂量减少至10毫克，每日两次。

体表面积0.70–0.89㎡，推荐将司美替尼剂量减少至早上20毫克，晚上10毫克。

体表面积0.90–1.09㎡，推荐将司美替尼剂量减少至20毫克，每日两次。

体表面积1.10–1.29㎡，推荐将司美替尼剂量减少至25毫克，每日两次。

体表面积1.30–1.49㎡，推荐将司美替尼剂量减少至早上30毫克，晚上25毫克。

体表面积1.50–1.69㎡，推荐将司美替尼剂量减少至早上35毫克，晚上30毫克。

体表面积1.70–1.89㎡，推荐将司美替尼剂量减少至35毫克，每日两次。

体表面积≥1.90㎡，推荐将司美替尼剂量减少至40毫克，每日两次。

2、肾功能不全

肾功能不全或需要透析的终末期肾病患者无需调整剂量。

3、老年患者

无针对老年患者的具体剂量建议。

司美替尼(selumetinib)禁忌症

无。

司美替尼(selumetinib)注意事项

1、心脏效应

开始治疗前、治疗第一年期间每3个月、之后每6个月以及根据临床需要通过超声心动图评估LVEF。如果发生左心室功能障碍，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或停用司美替尼。

因LVEF下降而中断司美替尼治疗的患者，应每3-6周进行一次超声心动图或心脏MRI检查。当LVEF下降缓解至机构正常值下限（LLN）或更高时，每2-3个月或根据心脏病专家的指导进行一次超声心动图或心脏MRI检查。

2、眼部效应

开始司美替尼治疗前、治疗期间定期以及根据临床需要（即出现新的或恶化的视觉障碍时）进行全面的眼科检查。如果发生视网膜静脉阻塞，永久停用司美替尼。

如果发生RPED，暂时中断治疗并每3周进行一次光学相干断层扫描直至RPED缓解；然后可以以减少的剂量恢复司美替尼给药。

如果治疗期间出现其他眼部毒性，可能需要暂时中断、减少剂量或停用司美替尼。

3、胃肠道效应

在第一次出现非成形稀便后立即增加液体摄入并开始使用止泻药（如洛哌丁胺）。如果腹泻复发或持续，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或停用司美替尼。

4、皮肤效应

监测严重皮肤皮疹，如果治疗期间出现其他皮肤效应，可能需要暂时中断、减少剂量或停用司美替尼。

5、肌肉骨骼效应

基线时、司美替尼治疗期间定期并根据临床需要评估血清CK浓度。如果出现CK浓度升高，评估患者是否患有横纹肌溶解症或其他病因。

如果治疗期间出现其他肌肉骨骼效应，可能需要暂时中断、减少剂量或停用司美替尼。

6、维生素E摄入与出血风险

如果每日总维生素E摄入量（包括司美替尼胶囊中的维生素E含量）超过每日维生素E推荐或安全摄入限值，则不建议在司美替尼治疗期间补充维生素E。

接受华法林或抗血小板药物同时治疗的患者出血风险增加；监测此类患者的出血情况并更频繁地评估国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间。酌情调整华法林或抗血小板药物的剂量。

7、胎儿/新生儿发病率和死亡率

根据动物研究结果及其作用机制，司美替尼可能造成胎儿损害，告知孕妇对胎儿的潜在风险。

开始司美替尼治疗前验证有生育潜力的女性的妊娠状态。建议有生育潜力的女性和有生育潜力女性伴侣的男性，在司美替尼治疗期间及末次给药后1周内，采取有效避孕措施。

司美替尼(selumetinib)特殊人群用药

1、妊娠期

司美替尼可能造成胎儿损害，开始治疗前验证有生育潜力的女性的妊娠状态。

2、哺乳期

司美替尼及其活性代谢物在大鼠乳汁中分布；尚不清楚司美替尼或其活性代谢物是否会分布到人乳汁中。建议妇女在服药期间及末次给药后1周内不要母乳喂养。该药物对母乳喂养婴儿或乳汁分泌的影响未知。

3、有生育潜力的女性和男性

开始治疗前验证有生育潜力的女性的妊娠状态。

建议有生育潜力的女性和有生育潜力女性伴侣的男性，在司美替尼治疗期间及末次给药后1周内采取有效避孕措施，告知孕妇对胎儿的潜在风险。

4、儿科使用

在≥2岁患有1型神经纤维瘤病（NF1）且伴有症状性、无法手术的丛状神经纤维瘤的儿科患者中确立了安全性和有效性。

在<2岁的儿科患者中安全性和有效性尚未确立。

动物研究中已有生长板发育不良的报道。由于该药物计划长期用于患有NF1丛状神经纤维瘤的儿科患者，需长期监测生长和发育情况。

5、老年使用

临床研究未纳入≥65岁的患者。

6、肝功能不全

轻度肝功能不全（Child-PughA级）：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别降低14%和31%。

中度肝功能不全（Child-PughB级）：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加59%和41%。将司美替尼剂量减少至20mg/㎡，每日两次。

重度肝功能不全（Child-PughC级）：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加57%和3.2倍。未确定重度肝功能不全（Child-PughC级）患者的适当剂量。

7、肾功能不全

与肾功能正常（Clcr≥90mL/分钟）的个体相比，需要透析的终末期肾病（Clcr<15mL/分钟）患者的系统暴露未受影响。

肾功能不全或需要透析的终末期肾病患者无需调整剂量。

司美替尼(selumetinib)常见不良反应

≥40%的儿科患者报告的不良反应包括：呕吐、皮疹、腹痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、疲劳、肌肉骨骼疼痛、发热、痤疮样皮疹、口腔炎、头痛、甲沟炎、瘙痒。

司美替尼(selumetinib)药物相互作用

1、中度或强效CYP3A4抑制剂

合并使用可能导致司美替尼系统暴露（药时曲线下面积[AUC]）增加，以及司美替尼不良反应风险增加。避免合并使用。如果无法避免合并使用，将司美替尼剂量从25mg/㎡每日两次减少至20mg/㎡每日两次；对于当前正在接受司美替尼20mg/㎡每日两次的患者，将剂量减少至15mg/㎡每日两次。根据BSA计算的具体调整剂量如下：

(1)、对于需要调整至20mg/㎡每日两次的患者：

体表面积0.55–0.69㎡，司美替尼剂量减少至10毫克，每日两次。

体表面积0.70–0.89㎡，司美替尼剂量减少至早上20毫克，晚上10毫克。

体表面积0.90–1.09㎡，司美替尼剂量减少至20毫克，每日两次。

体表面积1.10–1.29㎡，司美替尼剂量减少至25毫克，每日两次。

体表面积1.30–1.49㎡，司美替尼剂量减少至早上30毫克，晚上25毫克。

体表面积1.50–1.69㎡，司美替尼剂量减少至早上35毫克，晚上30毫克。

体表面积1.70–1.89㎡，司美替尼剂量减少至35毫克，每日两次。

体表面积≥1.90㎡，司美替尼剂量减少至40毫克，每日两次。

(2)、对于需要调整至15mg/㎡每日两次的患者：

体表面积0.55–0.69㎡，司美替尼剂量减少至10毫克，每日一次。

体表面积0.70–0.89㎡，司美替尼剂量减少至10毫克，每日两次。

体表面积0.90–1.09㎡，司美替尼剂量减少至早上20毫克，晚上10毫克。

体表面积1.10–1.29㎡，司美替尼剂量减少至早上25毫克，晚上10毫克。

体表面积1.30–1.49㎡，司美替尼剂量减少至早上25毫克，晚上20毫克。

体表面积1.50–1.69㎡，司美替尼剂量减少至25毫克，每日两次。

体表面积1.70–1.89㎡，司美替尼剂量减少至早上30毫克，晚上25毫克。

体表面积≥1.90㎡，司美替尼剂量减少至30毫克，每日两次。

如果停用中度或强效CYP3A4抑制剂或氟康唑（在该抑制剂或氟康唑经过3个终末半衰期后），应将司美替尼剂量恢复至使用该中度或强效CYP3A4抑制剂或氟康唑之前的剂量。

2、中度或强效CYP3A4诱导剂

可能导致司美替尼系统暴露（AUC）降低，降低司美替尼疗效。避免合并使用。

司美替尼(selumetinib)药代动力学

1、吸收

生物利用度：成人平均绝对生物利用度：62%。儿科患者稳态下达峰浓度中位时间为1-1.5小时。

食物：包括患有NF1和无法手术的丛状神经纤维瘤的儿童和青少年患者、成年癌症患者和健康成年人在内的群体药代动力学分析表明，低脂或高脂餐对司美替尼暴露无临床相关影响。

2、分布

尚不清楚司美替尼是否会分布到人乳汁中。

血浆蛋白结合率约98.4%（96%与白蛋白结合，<35%与α-1酸性糖蛋白结合）。

3、代谢

主要通过CYP3A4代谢，较少部分通过CYP2C19、1A2、2C9、2E1和3A5同工酶代谢。通过UGT1A1和UGT1A3进行葡萄糖醛酸化。

代谢为活性代谢物N-去甲基司美替尼由CYP2C19和CYP1A2介导，CYP2C9和CYP2A6也有贡献。N-去甲基司美替尼通过与司美替尼相同的途径代谢。

4、消除途径

尿液排泄33%（<1%为原形药物）；粪便排泄59%（19%为原形药物）。儿科患者：平均消除半衰期约为6.2小时。

司美替尼(selumetinib)特殊人群药代动力学

1、轻度肝功能不全（Child-PughA级）：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别降低14%和31%。

2、中度肝功能不全（Child-PughB级）：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加59%和41%。

3、重度肝功能不全（Child-PughC级）：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加57%和3.2倍。

4、与肾功能正常（Clcr≥90mL/分钟）的个体相比，需要透析的终末期肾病（Clcr<15mL/分钟）患者的系统暴露未受影响。

5、基于种族（白人、亚洲人、黑人）对司美替尼或N-去甲基司美替尼的药代动力学无临床意义的影响。

司美替尼(selumetinib)储存

司美替尼(selumetinib)胶囊储存于20°C–25°C（允许在15°C–30ºC之间波动）。在原装瓶中分发。保持瓶子紧闭，防潮。

司美替尼(selumetinib)作用机制

在模拟人类NF1基因型和表型的NF1相关神经纤维瘤的转基因小鼠模型中，口服司美替尼可抑制ERK磷酸化，并减少神经纤维瘤的数量、体积和增殖。

温馨提示

1、建议患者阅读FDA批准的患者说明书。

2、告知患者和护理人员硫酸司美替尼可能导致LVEF降低，并立即向其医疗保健提供者报告任何心肌病的体征或症状。

3、告知患者和护理人员将其所有合并用药（包括处方药、非处方药、维生素和草药产品）告知其医疗保健提供者。

4、告知患者在服用硫酸司美替尼期间避免使用圣约翰草、葡萄柚或葡萄柚汁。