司美替尼(selumetinib)中文说明书

司美替尼(selumetinib)是一种有丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）1和MEK2的抑制剂。

司美替尼(selumetinib)适应症

1型神经纤维瘤病

司美替尼用于治疗2岁及以上患有1型神经纤维瘤病（NF1）且伴有症状性、无法手术的丛状神经纤维瘤的儿科患者（被FDA指定为孤儿药）。

手术干预很常见，通常基于进行性的丛状神经纤维瘤相关症状或功能损害。由于NF1患者功能性神经纤维蛋白缺失以及RAF/MEK/ERK通路的RAS信号传导上调，MEK抑制剂司美替尼是NF1相关肿瘤（包括丛状神经纤维瘤）的一种治疗选择。

司美替尼(selumetinib)用法用量

1、治疗前筛查

(1)、开始治疗前通过超声心动图评估射血分数。

(2)、开始治疗前进行全面的眼科检查。

(3)、开始治疗前获取血清肌酸激酶（CK，肌酸磷酸激酶，CPK）浓度。

(4)、验证有生育潜能女性的妊娠状态。

2、患者监测

(1)、治疗第一年期间每3个月通过超声心动图评估射血分数，之后每6个月一次，并根据临床需要进行。

(2)、治疗期间定期进行全面的眼科检查。

(3)、监测严重的皮肤皮疹。

(4)、治疗期间定期并根据临床需要获取血清CK浓度。

(5)、对于接受维生素K拮抗剂或抗血小板药的患者，更频繁地监测INR或凝血酶原时间，并根据临床需要调整维生素K拮抗剂或抗血小板药的剂量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

3、给药方法

口服给药，每日两次（大约间隔12小时），给药无需考虑进食情况。

用水整粒吞服胶囊；不要咀嚼、溶解或打开胶囊。

4、漏服处理

如果漏服时间≤6小时，患者或看护人应尽快补服漏服的剂量。如果漏服时间>6小时，则跳过漏服的剂量。

5、呕吐处理

如果服药后发生呕吐，不要补服；按原计划时间服用下一次剂量。

6、剂量

≥2岁：25mg/m²，每日两次，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

基于体表面积（BSA）的计算剂量如下：

(1)、BSA小于0.55m²的患儿，剂量尚未确定。

(2)、BSA在0.55–0.69m²之间，推荐剂量为早上20mg，晚上10mg。

(3)、BSA在0.70–0.89m²之间，推荐剂量为20mg，每日两次。

(4)、BSA在0.90–1.09m²之间，推荐剂量为25mg，每日两次。

(5)、BSA在1.10–1.29m²之间，推荐剂量为30mg，每日两次。

(6)、BSA在1.30–1.49m²之间，推荐剂量为35mg，每日两次。

(7)、BSA在1.50–1.69m²之间，推荐剂量为40mg，每日两次。

(8)、BSA在1.70–1.89m²之间，推荐剂量为45mg，每日两次。

(9)、BSA≥1.90m²，推荐剂量为50mg，每日两次。

7、毒性剂量调整

(1)、心肌病

无症状性LVEF较基线下降≥10%且低于正常值下限（LLN），暂停治疗直至心肌病缓解，然后以降低的剂量恢复给药。有症状的LVEF下降，永久停药。3级或4级LVEF下降，永久停药。

(2)、眼部毒性

视网膜色素上皮脱离（RPED），暂停治疗直至RPED缓解，然后以降低的剂量恢复给药。视网膜静脉阻塞，永久停药。

(3)、胃肠道毒性

3级腹泻，暂停治疗直至腹泻改善至0级或1级，然后以相同剂量恢复给药。如果3级腹泻在3天内未改善，永久停药。4级腹泻，永久停药。3级或4级结肠炎，永久停药。

(4)、皮肤毒性

3级或4级皮肤毒性，暂停治疗直至毒性改善，然后以降低的剂量恢复给药。

(5)、肌肉骨骼效应

4级CK浓度升高，暂停治疗直至CK升高改善至0级或1级，然后以降低的剂量恢复给药。如果4级CK升高在3周内未改善，永久停药。CK升高（任何级别）伴肌痛，暂停治疗直至CK升高和肌痛改善至0级或1级，然后以降低的剂量恢复给药。如果CK升高和肌痛在3周内未改善，永久停药。横纹肌溶解，永久停药。

(6)、其他毒性

2级（不可耐受）毒性，暂停治疗直至毒性改善至0级或1级，然后以降低的剂量恢复给药。3级毒性，暂停治疗直至毒性改善至0级或1级，然后以降低的剂量恢复给药。4级毒性，暂停治疗直至毒性改善至0级或1级，然后以降低的剂量恢复给药或考虑停止治疗。

(7)、联合使用影响肝微粒体酶的药物的剂量调整

避免司美替尼与中度或强效CYP3A4抑制剂或氟康唑联合使用。

如果停用中度或强效CYP3A4抑制剂或氟康唑，应在该中度或强效CYP3A4抑制剂或氟康唑的3个终末半衰期后，将司美替尼剂量恢复至使用该抑制剂或氟康唑前的水平。

司美替尼(selumetinib)特殊人群用药

1、肝功能不全

(1)、严重肝功能不全（Child-PughC级）：未确定适当剂量。

(2)、中度肝功能不全（Child-PughB级）：将司美替尼剂量减少至20mg/m²，每日两次。,

2、肾功能不全

肾功能不全或终末期肾病患者无需调整剂量。

3、老年患者

无针对老年患者的特定剂量推荐。

司美替尼(selumetinib)禁忌症

无。

司美替尼(selumetinib)注意事项

1、心脏效应

对于有LVEF受损史或基线射血分数低于机构正常值下限（LLN）的患者，司美替尼的安全性尚未确立。

开始治疗前、治疗第一年期间每3个月、之后每6个月并根据临床需要通过超声心动图评估LVEF。

如果发生左心室功能不全，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或停用司美替尼。

因LVEF下降而中断司美替尼治疗的患者，应每3-6周进行一次超声心动图或心脏MRI检查。当LVEF下降缓解至机构正常值下限（LLN）或更高时，每2-3个月或根据心脏病专家的指导进行一次超声心动图或心脏MRI检查。

2、眼部效应

在接受司美替尼单药或与其他抗癌药联合治疗的各种肿瘤类型的成人中也报告了严重的眼部毒性，即视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离[RPED]。RPED导致儿科患者永久停用司美替尼。

开始司美替尼治疗前、治疗期间定期并根据临床需要（即出现新的或恶化的视觉障碍时）进行全面的眼科检查。

如果发生视网膜静脉阻塞，永久停用司美替尼。如果发生RPED，暂时中断治疗并每3周进行一次光学相干断层扫描直至RPED缓解；然后可以降低剂量恢复司美替尼给药。

如果治疗期间出现其他眼部毒性，可能需要暂时中断、减少剂量或停用司美替尼。

3、胃肠道效应

有腹泻风险，在接受司美替尼单药或与其他抗癌药联合治疗的各种肿瘤类型的成人中报告了严重的胃肠道毒性，包括胃肠道穿孔、结肠炎、肠梗阻和肠套叠。

在第一次出现不成形稀便后立即增加液体摄入并开始使用止泻药（如洛哌丁胺）。如果腹泻复发或持续，可能需要暂时中断治疗、减少剂量或停用司美替尼。

4、皮肤效应

监测严重皮疹，如果治疗期间出现其他皮肤效应，可能需要暂时中断、减少剂量或停用司美替尼。

5、肌肉骨骼效应

基线时、司美替尼治疗期间定期并根据临床需要评估血清CK浓度。如果出现CK浓度升高，评估患者是否患有横纹肌溶解或其他病因。

如果治疗期间出现其他肌肉骨骼效应，可能需要暂时中断、减少剂量或停用司美替尼。

6、维生素E摄入与出血风险

如果每日总维生素E摄入量（包括司美替尼胶囊中的维生素E量）将超过每日维生素E摄入的推荐或安全限值，则不推荐在司美替尼治疗期间补充维生素E。

同时接受华法林或抗血小板拮抗剂治疗的患者出血风险增加；监测此类患者的出血情况并更频繁地评估国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间。酌情调整华法林或抗血小板药的剂量。

7、胎儿/新生儿发病和死亡

基于动物发现及其作用机制，可能引起胎儿伤害，告知孕妇对胎儿的潜在风险。

开始司美替尼治疗前验证有生育潜能女性的妊娠状态。建议有生育潜能的女性及有生育潜能女性伴侣的男性，在司美替尼治疗期间及最后一次给药后1周内，使用有效的避孕措施，

司美替尼(selumetinib)特殊人群用药

1、妊娠期

可能引起胎儿伤害，开始治疗前验证有生育潜能女性的妊娠状态。

2、哺乳期

司美替尼及其活性代谢物在大鼠乳汁中分布；尚不清楚司美替尼或其活性代谢物是否会分布到人乳中。建议妇女在接受该药治疗期间及最后一次给药后1周内不要哺乳。该药对母乳喂养婴儿或乳汁分泌的影响未知。

3、儿科使用

在≥2岁患有1型神经纤维瘤病（NF1）且伴有症状性、无法手术的丛状神经纤维瘤的儿科患者中确立了安全性和有效性。

在<2岁的儿科患者中安全性和有效性尚未确立。动物研究中报告了生长板发育不良，由于该药拟用于NF1丛状神经纤维瘤儿科患者的长期治疗，需长期监测生长和发育。

4、老年使用

临床研究未纳入≥65岁的患者。

5、肝功能不全

(1)、轻度肝功能不全（Child-PughA级）：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别降低14%和31%。

(2)、中度肝功能不全（Child-PughB级）：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加59%和41%，将司美替尼剂量减少至20mg/m²每日两次。

(3)、严重肝功能不全（Child-PughC级）：司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加57%和3.2倍。未确定适用于严重肝功能不全（Child-PughC级）患者的剂量。

6、肾功能不全

(1)、与肾功能正常（Clcr≥90mL/分钟）的个体相比，需要透析的终末期肾病（Clcr<15mL/分钟）患者的系统暴露量不受影响。

(2)、肾功能不全或终末期肾病患者无需调整剂量。

司美替尼(selumetinib)常见不良反应

≥40%儿科患者报告的不良反应：呕吐、皮疹、腹痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、疲劳、肌肉骨骼疼痛、发热、痤疮样皮疹、口腔炎、头痛、甲沟炎、瘙痒。

司美替尼(selumetinib)药物相互作用

中度或强效CYP3A4抑制剂

合并使用可能导致司美替尼系统暴露（药时曲线下面积[AUC]）增加，以及司美替尼不良反应风险增加。避免合并使用。

如果无法避免合并使用，将司美替尼剂量从25mg/m²每日两次减少至20mg/m²每日两次；对于当前接受司美替尼20mg/m²每日两次的患者，将剂量减少至15mg/m²每日两次。

司美替尼(selumetinib)药代动力学

1、吸收

生物利用度：成人平均绝对生物利用度为62%。儿科患者稳态时达峰时间中位数为1-1.5小时。

食物：包含NF1伴无法手术丛状神经纤维瘤的儿童和青少年患者、癌症成人患者和健康成人的人群药代动力学分析显示，低脂或高脂餐对司美替尼暴露无临床相关影响。

2、分布

程度：尚不清楚司美替尼是否会分布到人乳中。

血浆蛋白结合率：约98.4%（96%与白蛋白结合，<35%与α1-酸性糖蛋白结合）。

3、代谢

主要通过CYP3A4代谢，较少部分通过CYP同工酶2C19、1A2、2C9、2E1和3A5代谢。通过UGT1A1和UGT1A3进行葡萄糖醛酸化。

代谢为活性代谢物N-去甲基司美替尼由CYP2C19和CYP1A2介导，CYP2C9和CYP2A6也有贡献。N-去甲基司美替尼通过与司美替尼相同的途径代谢。

4、消除

尿液33%（<1%为原形药物）；粪便59%（19%为原形药物）。

半衰期：儿科患者平均消除半衰期约为6.2小时。

司美替尼(selumetinib)特殊人群药代动力学

1、轻度肝功能不全（Child-PughA级）患者，司美替尼的总和未结合系统暴露量分别降低14%和31%。

2、中度肝功能不全（Child-PughB级）患者，司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加59%和41%。

3、严重肝功能不全（Child-PughC级）患者，司美替尼的总和未结合系统暴露量分别增加57%和3.2倍。

4、与肾功能正常（Clcr≥90mL/分钟）的个体相比，需要透析的终末期肾病（Clcr<15mL/分钟）患者的系统暴露量不受影响。

5、基于种族（白人、亚洲人、黑人）对司美替尼或N-去甲基司美替尼的药代动力学无临床意义的影响。

司美替尼(selumetinib)储存

口服胶囊：20ºC–25°C（允许在15ºC–30ºC之间偏移）。在原瓶中分发，保持瓶子紧闭并防潮。

司美替尼(selumetinib)作用机制

有丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）1和MEK2的抑制剂。

在模拟人类NF1基因型和表型的神经纤维瘤相关NF1基因修饰小鼠模型中，口服司美替尼抑制了ERK的磷酸化，并减少了神经纤维瘤的数量、体积和增殖。