曲美替尼+达拉非尼治疗BRAF V600E突变胆管癌：个性化精准医疗

病例报告

一名的47岁女性，有吸烟史和暂时性妊娠糖尿病史，2013年7月开始偶尔出现自限性腹痛。患者咨询其初级保健医生，并接受建议于2013年8月对腹部和骨盆进行计算机断层扫描（CT）扫描以排除憩室炎。发现肝脏有几处低密度病变，最大的位于左叶，大约7×6.4×4.6 cm。由于这些发现，接受了食管胃十二指肠镜检查（EGD）和结肠镜检查，两者均不显著。乳房X光检查和阴道超声也正常。2013年8月腹部磁共振成像（MRI）扫描，确认了CT扫描结果。[18 F]氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）/CT扫描报告，肝脏内多处FDG-高代谢病变，最大直径为8 cm。随后将患者转诊至艾布拉姆森癌症中心（Abramson Cancer Center，ACC）。

多学科肿瘤委员会就患者进行了讨论。2013年9月中旬，CT引导下行左肝叶肿块活检。病理学显示肝脏低分化不良腺癌。

免疫组织化学染色结果显示肿瘤对CK7呈强烈和弥漫性阳性，CEA局灶性弱阳性。肿瘤对CK20，CA-125，TTF-1，NapsinA，Brst2，GATA3，雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）和Her2呈阴性。血清肿瘤标志物显示嗜铬粒蛋白A，癌胚抗原和CA 15-3升高。最后诊断为低分化肝内胆管细胞癌（ICC）。

诊断为不可切除性ICC伴肝寡转移（转移灶比较少）后，认为患者接受姑息性肝消融放射治疗，同时进行化疗（输注5-氟尿嘧啶200 mg/m2/天，每周7天）。患者于2013年12月底完成了这一疗程，此时计划开始系统化疗（铂/吉西他滨）。

2014年1月，患者因新发呼吸短促而到外院就诊。胸部CT显示，左侧大量胸腔积液以及左下叶和远端肺动脉充盈缺损，与亚急性/慢性肺栓塞一致。她开始接受依诺肝素全身抗凝治疗。

患者接受了左侧胸腔穿刺术，细胞学检查发现转移性腺癌。腹部MRI报告多处肝脏肿块（最大尺寸为8.4×7.3×5.5 cm）。2014年2月的PET/CT扫描显示至少有4处代谢活跃的肝转移，与之前的研究相比，其大小增加。有证据表明，新发高代谢纵隔和双侧肺门淋巴结，右下叶实变/结节1.7 cm，左下叶肿块3.1 cm，右侧第一肋骨和右股骨颈新发骨转移，右肺其他分散代谢实变区。对该患者肿瘤的进行了高通量基因测序，以确定潜在的治疗靶点。

结果

结果显示BRAF p.V600E c.1799T>A突变。分子肿瘤委员会进行多学科讨论后，认为恶性肿瘤可能易受BRAF抑制，宜与MEK抑制剂组合使用。曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。

患者开始标示外使用达拉非尼（50 mg每日两次）+曲美替尼（2 mg每日一次）作为姑息性治疗。第1周期治疗在2014年2月初进行。使用Denosumab、钙补充剂+维生素D以预防骨骼相关事件，并且右股骨病变处接受了质子放射治疗（8Gy）。

2014年3月（开始治疗后不到4周）CT扫描显示，左侧胸腔积液自发消退，右肺肿块样结节和肺门淋巴结肿大几乎完全消退。肝脏病变改善（肝圆顶病变从1.9 cm减少到1.1 cm，较大的左叶病变从9.1 cm×6.8 cm减少到7.6 cm×5.7 cm，而肝V段病变从1.8 cm减少到1.4 cm）。由于治疗反应，骨病变出现硬化。

2014年4月中旬再次进行CT扫描和PET/CT扫描，报告持续反应，肝左叶肿块（不再是FDG-高代谢状态）残留缓解性病变，以及既往其他肝转移、肺部病变和骨骼转移的活动消退。经过8.5个月（34周）的治疗后，除了几次寒战夜间发作及一次被诊断为结节性红斑的左脚踝自限性皮疹（已根据需要用布洛芬控制），几乎完全没有出现其他症状。

最初，她在阅读小字时也出现1级头晕和视力模糊，最终此症状消退。咳嗽和臀部疼痛消退。现在计划以肝靶向消融技术（经动脉化学栓塞或射频消融）治疗肝内其余寡转移。患者继续按计划每月接受皮肤科和眼科检查。

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