曲美替尼+达拉非尼作为西班牙转移性黑色素瘤患者慈善用药

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。

目前，曲美替尼+达拉非尼在真实世界条件下的使用数据很少。本研究的主要目的是评估达拉非尼单药治疗和与曲美替尼联合作为西班牙转移性黑色素瘤患者慈善用药的疗效和安全性。慈善用药为一种治疗方式，可以使用未获许可的药物，例如尚未批准和上市的药物。

患者特征

在筛选的149名患者中，14名不符合纳入标准；因此，分析了135名患者的数据。48名患者（35.6％）接受达拉非尼单药治疗，87名患者（64.4％）接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗。80名患者（58.8％）达拉非尼和曲美替尼同时开始给药，而7名患者（5.1％）在使用曲美替尼之前1.1至13天开始接受达拉非尼治疗。总体而言，患者的中位年龄为55.2岁（范围：24.8-84.3岁）。原发肿瘤最常见的部位是躯干（44.4％）和四肢（25.9％）；此外，4.4％和95.6％患者的黑色素瘤分别为IIIC期和IV期。所有接受联合治疗的患者黑色素瘤均为IV期，达拉非尼单药治疗组87.5％的患者也为IV期，其余患者黑色素瘤为IIIC期。

所有患者的原发性或转移性黑色素瘤均携带BRAF突变；3名患者为V600K阳性，而其余患者为V600E或V600+。接受既往治疗的患者比例为68.9％（达拉非尼单药治疗组为72.9％，联合治疗组为66.7％）。基线时的中位LDH水平为281.0 IU/L（范围：137.0-2353.0 IU/L），63.0％的患者的ECOG 体力状态（PS）评分为0；治疗6或12个月后这些指标均未显著改变（LDH分别为250.5[131-1714]和282[139-1714]IU/L;ECOG PS 0：分别为68％和62.4％）。中位治疗时间为7.2个月（范围：0.1-24.7个月）。在12.6％的患者中进行针对治疗后残留病的手术治疗（单药治疗和联合治疗组中的患者比例分别为10.4％和13.8％）。

疗效分析

患者客观反应率（ORR）如上表所示。完全反应，部分反应和疾病稳定的患者比例分别为19.1％，48.9％和21.4％。患者的临床获益率为89.3％（单药治疗组为89.4％，联合治疗组为89.3％）。

在10.7％的患者中观察到疾病进展（PD，单药治疗组和联合治疗组比例分别为10.6％和10.7％）。4名患者无法获得放射学反应的信息。

12个月时的生存率为60.5％（95％CI，52.2-68.8％）：达拉非尼单药治疗组患者为59.6％（95％CI，45.6-73.6％），联合治疗组为60.9％（95％CI，50.6-71.2％）。

患者24个月生存率为36.4％（95％CI，27.8-45.0％）：单药治疗组39.7％（95％CI，25.5-53.9％），联合治疗组为34.0％（95％CI，23.1-44.9％）。

中位总生存期（OS）为15.3个月（范围：0.2-33.2个月）：达拉非尼单药治疗组为17.5个月（范围：0.85-31.5个月），联合治疗组为为15.3个月（范围：10.1-20.5个月）。单药治疗组、联合治疗组患者的>2年生存率分别为32.7％、14.9％。共有61.5％的患者死亡（单药治疗组为59.2％，联合治疗组为62.1％）。

中位随访时间为15.0个月（范围：0.2-33.2个月），曲美替尼的中位随访时间为15.4个月（范围：0.8-31.5个月），联合治疗的中位随访时间为15.0个月（范围：0.2-33.2个月）。

在达拉非尼和曲美替尼同时开始使用的患者中，在治疗开始后2年生存率为11.3％，而先开始使用达拉非尼治疗的患者中这一比例为57.1％。

此外，在既往未接受过治疗的患者中，单药治疗组和联合治疗组的12个月生存率分别为58.3％（95％CI，30.4-86.2％）和58.6％（95％CI，40.7-76.5％）；12个月和24个月的无进展生存率（PFS率）分别为38.8％（95％CI，30.5-47.1％）和20.9％（95％CI，13.9-27.9％）。达拉非尼单药治疗组的患者12个月和24个月PFS率分别为33.3％（95％CI，20.0-46.6％）和20.8％（95％CI，9.3-32.3％）；联合治疗组的患者分别为42.5％（95％CI，32.1-52.9％）和21.8％（95％CI，12.8-30.8％）。

中位无进展生存期（PFS）为9.5个月（范围：0.1-31.8个月）；达拉非尼单药治疗组PFS为8.1个月（范围：0.8-31.5个月），联合治疗组为10.2个月（范围：0.1-31.8个月）。

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