曲美替尼(Mekinist)的副作用及注意事项

曲美替尼（商品名：迈吉宁）是由瑞士诺华制药研发的口服选择性MEK1/2抑制剂，属于小分子靶向抗肿瘤药物。该药通过抑制MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键激酶MEK1/2，阻断肿瘤细胞增殖与存活信号传导，适用于BRAFV600E/K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤单药治疗，以及联合达拉非尼用于BRAF突变黑色素瘤术后辅助治疗和非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗。

曲美替尼的作用机制

曲美替尼是一种可逆性抑制剂，可抑制丝裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2的激活，以及MEK1/2的激酶活性。MEK蛋白是细胞外信号调节激酶（ERK）通路的上游调节因子，该通路可促进细胞增殖。BRAFV600E突变会导致包括MEK1/2在内的BRAF通路持续性激活。曲美替尼在体外和体内均可抑制多种BRAFV600突变阳性肿瘤细胞的生长。

曲美替尼与达拉非尼分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的激酶。与两药单用相比，曲美替尼联合达拉非尼：

在体外对BRAFV600突变阳性肿瘤细胞株产生更强的生长抑制作用；

在BRAFV600突变阳性肿瘤异种移植模型中，延长肿瘤生长抑制时间。

在BRAF突变结直肠癌中，EGFR介导的MAPK通路重新激活被证实是对BRAF抑制剂产生固有耐药的机制。

曲美替尼的适应症

曲美替尼与达拉非尼联用，适用于：

经FDA批准检测方法确认存在BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

经FDA批准检测方法确认存在BRAFV600E或V600K突变、伴淋巴结受累、完全切除术后的黑色素瘤患者（辅助治疗）。

经FDA批准检测方法确认存在BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

经FDA批准检测方法确认存在BRAFV600E突变、无满意局部区域治疗方案的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌（ATC）患者。

经FDA批准检测方法确认存在BRAFV600E突变、既往治疗后疾病进展且无满意替代方案的不可切除或转移性实体瘤成人及≥1岁儿童患者。该适应症基于总体缓解率和缓解持续时间加速批准，后续正式批准取决于确证性临床试验中临床获益的验证。

存在BRAFV600E突变、需要系统治疗的低级别胶质瘤（LGG）≥1岁儿童患者。

使用限制：由于已知对BRAF抑制剂存在固有耐药，曲美替尼不适用于结直肠癌患者。

曲美替尼的不良反应

曲美替尼单药最常见不良反应（≥20%）

皮疹、腹泻、淋巴水肿。

曲美替尼+达拉非尼联合治疗最常见不良反应（≥20%）

不可切除/转移性黑色素瘤：发热、恶心、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、高血压、外周水肿。

黑色素瘤辅助治疗：发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛、肌痛。

非小细胞肺癌：发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽、呼吸困难。

成人实体瘤：发热、疲劳、恶心、皮疹、寒战、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛、水肿。

儿童实体瘤：发热、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘、甲沟炎。

儿童低级别胶质瘤（LGG）：发热、皮疹、头痛、呕吐、肌肉骨骼疼痛、疲劳、腹泻、皮肤干燥、恶心、出血、腹痛、痤疮样皮炎。

曲美替尼的注意事项

新发原发性恶性肿瘤（皮肤性/非皮肤性）：与达拉非尼联用时可能发生。治疗前、治疗中及停药后均需监测。

出血：可能发生重度出血事件，监测出血症状与体征。

结肠炎与胃肠道穿孔：使用曲美替尼期间可能发生。

静脉血栓栓塞事件：可能发生深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。

心肌病：治疗前、治疗1个月后、之后每2～3个月评估左室射血分数（LVEF）。

眼毒性：出现任何视力障碍均需进行眼科评估。确诊视网膜静脉阻塞（RVO）需永久停药。

间质性肺病（ILD）/肺炎：出现新发或进展性无法解释的肺部症状时暂停用药；确诊治疗相关ILD/肺炎需永久停药。

重度发热反应：与达拉非尼联用时更易发生。

重度皮肤毒性：监测皮肤毒性及继发感染。无法耐受的2级、或暂停用药后3周仍未改善的3/4级皮疹，需永久停药；出现严重皮肤不良反应（SCARs）永久停药。

高血糖：既往糖尿病或高血糖患者需监测血糖。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）：疑似HLH时暂停治疗，确诊则永久停药。

胚胎-胎儿毒性：可导致胎儿损害。告知育龄女性风险并采取有效避孕措施。