吉非替尼治疗复发性胶质母细胞瘤II期临床试验

胶质瘤治疗领域已经取得了进展，但恶性神经胶质瘤仍然是比较致命的，中位生存期仅为10至12个月。复发性4级胶质瘤（胶质母细胞瘤）临床反应率显著较低，治疗失败率较高。目前正在开发的新靶向疗法包括受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂。表皮生长因子受体（EGFR）途径是胶质母细胞瘤中特别有吸引力的治疗靶点。

吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）是另一种口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

研究人员进行了这项II期临床试验，以确定吉非替尼治疗胶质母细胞瘤首次复发患者的活性和耐受性。试验开始后，发现吉非替尼被CYP3A4细胞色素P450肝酶显著代谢。由于CYP3A4酶诱导抗癫痫药物（EIAED）和地塞米松在脑瘤患者群体中的使用率高，研究人员试图通过剂量递增来定义酶诱导药物对耐受剂量的影响。

患者特征

从2001年5月到2002年11月，有57名患者入组。4名患者无法评估疗效。患者均接受过手术切除和外照射放疗。9名患者（17％）未接受过化疗。

治疗效果，至进展时间和生存期

在治疗开始时，大多数患者（n=42,79％）由于切除术没有显著的可测量病灶。没有患者完全反应或部分反应，在前2个月内31名患者（58.4％）放射学进展。53名可评估患者中，51名最终疾病进展，2名患者仍在接受治疗。中位无事件生存期EFS（无进展或需要退出研究方案的事件）为8.1周（95％CI，7.9至9.1周）。到3个月、6个月和9个月时，分别有36％、13％和9％的患者经历疾病进展。

一名患者第2周期在回顾性MRI检查中发现早期放射学进展，仍接受了另外4个周期吉非替尼治疗。该患者被视为接受了两个疗程的治疗。在22名放射学疾病稳定的患者（42％）中，5名患者因放射学进展以外的原因退出；两名患者因4级毒性退出（一名患者出现皮疹和腹泻，另一名患者单独出现皮疹），一名出现4级腹泻的患者因患者决定退出，两名患者因临床衰退而无影像学改变。

在疾病稳定的患者中，中位EFS为17周（范围，8至68周）。9名患者（17.3％）接受了至少6个疗程的治疗。在10和17个周期后，两名患者（4％）继续接受治疗。

中位生存期为39.4周（95％CI，24.3至59.4周），1年生存率为35.6％。在53名可评估的患者中，19名患者仍然存活。

安全性

共55名患者被纳入安全性性分析。正如预期，最常见的不良事件是皮疹和腹泻。在出现皮疹的33名患者中，大多数严重程度为1至2级（n=25,75.7％）。皮疹一般发生在治疗早期；第1周期15名患者出现皮疹，第2周期10名，其后8名（第3周期有4名，第4周期有3名，第5周期有1名）。

500 mg剂量组中10名患者（其中6名未接受EIAED治疗），750mg剂量组6名患者，1000mg剂量组17名患者（其中一名服用非酶诱导抗癫痫药物）出现皮疹。22名患者报告腹泻，在第1周期10名患者出现腹泻，第2周期8名，第3周期1名，第4周期4名。

500mg剂量组中6名患者（3名患者未接受EIAED治疗），750 mg剂量组中4名患者，1000 mg剂量组中12名患者发生腹泻。可能与吉非替尼使用相关的其他毒性包括结膜炎、甲分离、厌食、体重减轻、AST和ALT升高（EIAED治疗患者未发现皮疹或腹泻以外的毒性）.

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