索拉非尼晚期难治性实体瘤I期临床研究

研究人员进行了I期临床试验，确定每日口服索拉非尼（Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar）的剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和药代动力学。还评估了初步抗肿瘤活性。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，靶向VEGFR、PDGFR和RAF/MEK/ERK通路。

患者特征

共招募了69名晚期难治性实体瘤患者。所有患者在基线时病灶可测量；大多数患者接受过手术治疗（93％）和/或全身治疗（97％）。最常见的癌症类型是结肠直肠癌（28名患者，41％），肝细胞癌（HCC;9名患者，13％）和乳腺癌（4名患者，6％）。20名患者（29％）在基线时检测到肝转移。6名患者在最初4周治疗期间停止治疗，主要是由于疾病进展（n=4）。一名患者撤回之前同意，另一名100 mg bid组患者因DLT（3级腹泻）停止治疗。所有69名患者均可评估安全性，并记录治疗期间发生的AE。

剂量递增和最大耐受剂量

在非连续给药方案中未观察到任何患者的DLT。在连续给药方案（100至400mg bid）中，100mg bid和200mg bid组中各一名患者经历DLT（分别为3级胰腺炎和3级腹泻）。在800mg剂量下，六名患者中的两名报告3级腹泻DLT，另一名患者报告3级疲劳。因为400mg bid剂量水平与显著毒性无关，所以研究了中间剂量600mg bid。在该剂量下，14名患者中的4名（29％）在最初5周治疗/观察期间经历至少一次剂量限制性皮肤毒性；因此，400 mg bid 索拉非尼被确定为MTD和之后研究的推荐剂量。

安全性

有75％的患者经历了与治疗相关的AE，与给药方案无关。最常见的是胃肠道（61％）和皮肤症状（41％）。

腹泻是最常见的胃肠道AE（55％），并且严重程度大多为轻度至中度。在接受800 mg bid连续给药的6名患者中有2名中、在其他剂量水平的4名患者中是剂量限制性的（3级）。在所有病例中，腹泻在停药后24至48小时内消退。总体来说，1级和2级腹泻不需要停药，并且口服洛哌丁胺很容易将其控制。

3名患者经历了3级胰腺炎，没有观察到剂量依赖性：在索拉非尼连续给药100 mg bid剂量组中2名患者（分别为3周和6周，在胰腺炎发生前的治疗），以及在索拉非尼连续给药400mg bid剂量组一名患者治疗8个月后出现胰腺炎。停药后，胰腺炎均在10至14天内消退。

3名患者报告一过性3级胆红素升高，没有伴随其他肝酶升高。这些患者均未另外出现胰腺炎，表明其致病机制不同。胆红素的升高与剂量水平无关，在第一次给药后第3天发生，并且在第5天自发消退。5名患者发生轻度至中度口腔炎，所有患者均伴有口腔念珠菌病。

最常见的皮肤类AE是手足综合征（23％）和皮疹（26％）。在最高剂量水平（800mg bid连续给药），皮肤毒性为轻度至中度（6名患者中一名患者为2级）。在索拉非尼连续给药600mg bid剂量下，14名患者中的9名报告了皮肤毒性，并且其中4名患者为剂量限制性。在该剂量水平下，5名患者的皮肤毒性与1/2级腹泻同时发生。所有其他皮肤反应（如皮疹）严重程度为轻度至中度。以400mg bid剂量水平连续给药的两名患者中发生显著（3级）脱发。

肿瘤反应

评估了66名患者的肿瘤反应。仅对接受≥100mg bid（n=45）剂量连续治疗的患者分析初步抗肿瘤活性。

在400 mg剂量连续给药组，一名患有肝癌（HCC）的26岁男性患者，显示部分反应PR，持续>6个月。共有8名患者（18％）疾病稳定持续>6个月的;在这些患者中的5例（11％）疾病稳定持续>12个月。一名肾细胞癌（RCC）患者（接受过三种治疗方案）显示疾病稳定近2年。一半的HCC患者疾病稳定至少6个月；一名患者仍在接受随访。结果表明，索拉非尼在连续>200 mg剂量的剂量下抗肿瘤活性的可能性更大，但从数据中无法推断出明显的剂量-反应关系。

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