索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的癌症之一。大约80％的肝细胞癌发生在亚洲和非洲地区，主要是由慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染所致。由于丙型肝炎（HCV）感染的发病率增加，美国和欧洲的HCC发病率正在上升。

之前，手术切除和肝移植是肝细胞癌（HCC）仅有的治疗方法，但只有约15％的HCC患者能够受益。不可切除性或转移性癌症患者的中位生存期仅有几个月。晚期HCC急需新型治疗方法。

临床前研究表明，RAF/MAPK-ERK激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）途径在肝细胞癌（HCC）中起作用。此外，HCC细胞系中活化的MEK1过表达通过阻止细胞凋亡增强了肿瘤生长和存活。HCC肿瘤高度血管化，血管内皮生长因子（VEGF）增加HCC发展和转移。因此，通过RAF-1阻断信号传导可以在HCC中提供治疗获益。

索拉非尼（Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar）是一种口服多激酶抑制剂，靶向VEGFR、PDGFR和RAF/MEK/ERK通路。

索拉非尼的I期试验显示，在转移性HCC患者中观察到确定的部分反应。试验结果及VEGF和Raf/MEK/ERK信号在HCC中的重要性促使研究人员开展这项II期研究，进一步评估索拉非尼在晚期HCC中的疗效、毒性和药代动力学（PK）。还评估了分子生物标志物在确定至进展时间（TTP）方面的预测价值。

患者信息

在比利时、法国、意大利、以色列和美国招募了147名患者，所有结果均基于137名患者的治疗人群。10名患者不符合入组/排除标准，登记为筛查失败。截至2004年5月16日，仍有12名患者在接受索拉非尼治疗。65％的患者患有乙型或丙型肝炎。

治疗、剂量调整和治疗持续时间

患者接受索拉非尼400 mg bid，但允许根据药物相关毒性（不良事件）情况进行最多两次剂量减少（200 mg bid和200 mg qd）。否则，治疗持续到疾病进展（PD）或不可接受的药物相关毒性。

药物相关毒性需要延迟或调整剂量。对于3/4级毒性：当毒性改善至2级或以下时，患者接受较低剂量，但如果恢复时间为3周或更长，则停止治疗。对3级非血液学毒性延迟给药，直至毒性为2级或以下；然后患者接受较低剂量水平治疗，如果恢复时间为3周或更长时间，则停止治疗。药物相关的4级非血液学毒性：在第一次出现时以较低剂量水平进行治疗，在第二次出现时停止治疗。

中位研究持续时间为3.4个月（范围，0至17.4个月），治疗周期的中位数为4（范围，1至19），72％的患者（128名患者中的92名）接受6个或少于6个治疗周期治疗。

疗效 

 

患者对治疗药物的反应如下：3名患者（2.2％）达到部分反应PR，8名（5.8％）轻度反应MR，46名（33.6％）疾病稳定SD（≥16周）。在确定PR的3名患者中，反应持续时间为12.0至14.5个月。根据研究者评估的反应如下：8名（5.8％）PR，6名（4.4％）MR，50名（36.5％）SD（≥16周）。

肿瘤细胞坏死率

 

许多患者观察到肿瘤增大，但相关扫描显示肿瘤细胞坏死。在11名患者中较严格地评估肿瘤细胞坏死率。尺寸增大的肿瘤显示出肿瘤细胞坏死率的增加。基线平均肿瘤细胞坏死率为9.8％（范围0.4％至33.5％），肿瘤直径为6.4cm（范围2.5至14.2cm）。随访平均肿瘤细胞坏死率为27％（0.7％至75％），肿瘤直径为7.2cm（1.7至16.0cm）。

至进展时间TTP和生存期

根据研究者评估，中位至进展时间TTP为4.2个月。独立评估显示，中位TTP为5.5个月，中位总生存期为9.2个月。

安全性

最常见的药物相关不良事件（任何等级）是皮肤病学、组织学和胃肠毒性。3级毒性包括疲劳（9.5％）、腹泻（8.0％）和手足综合征（5.1％）。

60天死亡率为10％；在开始治疗的前60天内，14例死亡中有13例与疾病进展PD有关。一例死亡继发于颅内出血，但目前尚不清楚是否与药物有关。

药代动力学数据

AUC和Cmax值存在一些变化，Child-PughB级患者组略高于Child-PughA级患者组。这些差异并不显著。

索拉非尼是第一种使肝癌总生存期（OS）延长近3个月（10.7 vs 7.9个月）的系统疗法。2007年，索拉非尼获批用于治疗不可切除性肝细胞癌。

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