乐伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗碘难治性晚期甲状腺癌（二）

分化型甲状腺癌（DTC）治疗方法主要为手术（甲状腺切除术）±颈部淋巴结切除术，在必要时使用放射性碘（131-I）进行术后甲状腺残留和转移病变消融。DTC患者如果已经发展为131-I耐药，10年总体生存率下降至<10％。治疗指南建议，放射性碘难治性（RAI-R）DTC患者应该考虑131-I给药之外的其他治疗选择。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂。以下简单介绍几项甲状腺癌患者中进行的乐伐替尼研究。

乐伐替尼临床试验 

已经在几项临床试验中对乐伐替尼进行了测试，一部分临床试验在实体肿瘤中进行，也有的只在甲状腺癌中进行。这里只讨论比较重要的研究及其结果。

1期研究 

临床前试验发现，乐伐替尼可以抑制体外VEGFR和FGFR驱动的人脐静脉内皮细胞增殖和管腔形成；口服可以抑制体内过表达VEGF（KP-1/VEGF转染子）或FGF（KP-1/FGF转染子）诱导的血管生成；表现出了对移植瘤的明显抗肿瘤活性。

为了确定乐伐替尼的最大耐受剂量（MTD）和药代动力学特征，Boss等人进行了非随机、开放性I期剂量递增研究。还收集了关于药物的抗肿瘤功效的初步数据。该研究招募了82名晚期难治性实体瘤患者。患者以0.2至32mg的不同剂量口服乐伐替尼，随后扩展MTD剂量组（25mg）。71名患者空腹接受研究药物，11名患者饱腹接受研究药物。药代动力学评估显示，在空腹组中，在给药后3小时内，乐伐替尼被迅速吸收并达到最大浓度，而在饱腹接受药物的患者组中，在给药后5小时内达到血浆浓度峰值。（中值分别为2.0和5.0小时;P=0.015）。

与乐伐替尼相关的最常见不良事件（AE）是高血压（40％）、蛋白尿（26％）、恶心（37％）、腹泻（34％）和口腔炎（32％）。大多数为1级或2级。40名患者（49％）需要进行剂量调整，蛋白尿和高血压是剂量调整的最常见原因（比例分别为17％和11％）。大多数AE发生在乐伐替尼日剂量≥12mg的患者中，但研究人员认为，患者给予剂量25mg/d时，耐受性良好。

此外，这项研究还报告，肾细胞癌和黑色素瘤患者部分反应PR，其无进展生存期（PFS）分别为477和217天。 

Yamada等人也在晚期实体瘤患者（9例结肠癌，7例肉瘤，5例非小细胞肺癌和6例其他部位肿瘤）中分析了乐伐替尼的最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性、药代动力学、药效学和疗效。在该研究中，乐伐替尼每天口服给药两次（13mg，每天两次），一个给药周期内，给药2周，停药1周。

在这项研究中，最常报告的治疗相关AE是血尿（74.1％），疲劳（70.4％），高血压（66.7％），天冬氨酸转氨酶水平升高（63.0％），头痛（63.0％），蛋白尿（63.0％），丙氨酸转氨酶水平升高（55.5％），腹泻（55.5％），乳酸脱氢酶水平升高（44.0％）。27名患者中有5名经历了研究药物相关或可能相关的6例严重AE，其中包括高血压（每天两次0.5和6 mg），出血（每天两次，6 mg），呼吸困难加重的肺炎（每天两次9 mg）和血小板计数减少（每天两次9mg）。一名结肠癌患者，每天两次接受乐伐替尼2 mg，第4周部分反应PR，而21名患者（84％的可评估患者）最佳总体反应为疾病稳定（SD）。 

对77名实体瘤患者进行的另一项乐伐替尼I期剂量递增研究显示，最大耐受剂量（MTD）为10mg，每天两次，连续给药。在这项研究中，43名患者的反应可评估：21％的患者达到部分反应PR，56％的患者有临床获益，即PR+SD≥6个月。

相关2期研究我们将在后文中讨论。

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