日本患者队列分析：乐伐替尼治疗碘难治性甲状腺癌

分化型甲状腺癌（SELECT）试验的3期研究表明，乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima）显著延长了放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）患者的无进展生存期（PFS）。

大多数分化型甲状腺癌患者可以通过手术切除然后放射性碘消融成功治疗。然而，大约5％的患者对放射性碘治疗无反应。放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）患者的预后较差，10年生存率约为10％。自20世纪40年代以来，RR-DTC患者的治疗选择十分有限。新型治疗策略倾向于多种参与肿瘤发展的血管生成途径的抑制剂。当单一途径被阻断时，该策略可以规避其他血管生成途径上调的补偿机制。

最近，在3期临床试验中已证明两种靶向多激酶抑制剂用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）的功效。索拉非尼获得加拿大、欧盟、日本和美国药监机构批准用于治疗局部复发性或转移性、进行性RR-DTC。乐伐替尼在美国和欧洲获得批准用于治疗RR-DTC，在日本获得批准用于治疗不可切除性甲状腺癌。批准的依据为3期SELECT试验的结果。在该试验中，与安慰剂相比，乐伐替尼使中位无进展生存期PFS显著延长 14.7个月（乐伐替尼，18.3个月;安慰剂，3.6个月;HR，0.21;P<0.001）并改善客观反应率ORR（64.8％vs 1.5％）。

在其他靶向治疗研究中观察到，日本和整体研究人群之间在功效和安全性方面的差异，因此乐伐替尼的3期研究中日本患者值得关注。最新研究的目的是评估乐伐替尼在日本患者队列中的有效性和安全性。

在SELECT试验随机接受治疗的392名患者中，有40名可评估的日本患者（乐伐替尼，n=30;安慰剂，n=10）。所有随机患者（2：1，乐伐替尼：安慰剂）至少接受一剂治疗药物，都包括在疗效（意向治疗人群）和安全性分析中。

在年龄和基线东部合作肿瘤学组表现状态方面，日本患者与总体人群相似。然而，日本队列中女性患者的比例较高（日本队列，67.5％；总体，49.0％），体重中位数较小（乐伐替尼和安慰剂组分别为：日本队列，54.3kg和54.6kg；总体，73.3kg和74.0kg），VEGF靶向药物初治患者比例较高（乐伐替尼和安慰剂组分别为：日本队列，90％和90％；总体，75％和79％）。

初步分析数据截止时（2013年11月15日），日本队列中，乐伐替尼组14名患者（46.7％）和安慰剂组6名患者（60.0％）出现疾病进展。与安慰剂相比，乐伐替尼无进展生存期PFS显著延长（HR，0.39;95％CI，0.10-1.57；P=0.067）。乐伐替尼组的中位PFS为16.5个月（95％CI，7.4-不可估计），安慰剂组为3.7个月（95％CI，1.6-9.1）。乐伐替尼和安慰剂组的6个月PFS率分别为70.0％和31.7％。这些结果与整体研究人群中观察到的结果一致。

日本患者队列中，与安慰剂相比，乐伐替尼在客观反应率（ORR）、疾病控制率和临床受益率方面显示出统计学意义和临床意义上的改善。乐伐替尼的ORR为63.3％（均为部分反应），而安慰剂的ORR为0％（OR，11.64;95％CI，1.68-80.82;P=0.0004）。乐伐替尼的临床获益率为83.3％，而安慰剂为30.0％（OR，5.68;95％CI，0.90-35.92，P=0.002）。乐伐替尼组的至客观反应中位时间为1.9个月（95％CI，1.7-5.6），客观反应的中位持续时间为16.6个月（95％CI，14.6-不可估计）。

在日本队列中，观察到的乐伐替尼安全性与整体SELECT人群相似，但高血压、手足红斑感觉综合征和蛋白尿的发生率较高。日本患者需要剂量减少的比例更高（日本队列，90％;总体，67.8％），但由于不良事件导致停药比例较低（日本队列，3.3％;总体，14.2％）。在对体重进行调整后，日本队列和整体人群之间的乐伐替尼暴露没有差异。

在患有放射性碘难治性分化型甲状腺癌的日本患者中，乐伐替尼显示出与整体人群相似的临床结果。仅观察到不良事件频率和剂量调整方面的一些差异。

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