达沙替尼(Dasatinib)的适应症,用法用量,特殊人群用药

达沙替尼由百时美施贵宝研发，是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过强效抑制BCR-ABL及SRC家族激酶发挥抗白血病作用。该药于2006年获美国FDA批准上市，适用于对伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病（CML）各期及Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者。

适应症

成人适应症

达沙替尼用于治疗下述成人患者：

新确诊费城染色体阳性（Ph⁺）慢性期慢性髓系白血病（CML）。

既往经伊马替尼等药物治疗后耐药或不耐受的Ph⁺慢性期、加速期、髓系急变或淋系急变期CML。

既往治疗耐药或不耐受的Ph⁺急性淋巴细胞白血病（Ph⁺‑ALL）。

1周岁及以上儿童适应症

Ph⁺慢性期CML。

联合化疗用于新确诊Ph⁺‑ALL。

用法用量

1、成人给药剂量

成人慢性期CML起始推荐剂量：100mg，每日1次口服。

成人加速期、髓系/淋系急变CML或Ph⁺‑ALL起始推荐剂量：140mg，每日1次口服。

药片不可掰开、碾碎或咀嚼，须整片吞服。可随餐或空腹服用，晨起或晚间给药均可。

2、儿童CML、Ph⁺‑ALL给药剂量

儿童起始剂量按体重划分，每日1次口服，进食与否不受限制。每3个月依据体重变化重新核算剂量，必要时可缩短调整周期。

药片须整片吞服，不得碾碎、掰开。

3、合并用药剂量调整

强效CYP3A4诱导剂

避免联用强效CYP3A4诱导剂与圣约翰草。无法规避联用则酌情上调达沙替尼剂量，加量后严密监测药物毒性。

强效CYP3A4抑制剂

禁止联用强效CYP3A4抑制剂、西柚汁，优先选用无/弱酶抑制作用的替代药物。确需联用时减量：

原每日140mg：减至40mg/日。

原每日100mg、70mg：减至20mg/日。

原每日60mg、40mg：暂停给药，停用抑制剂后间隔约1周洗脱期再恢复用药。

减量依据药代数据预估可使药时曲线下面积（AUC）接近单用药物水平，但尚无临床验证数据。减量后仍不耐受，则停用抑制剂或继续暂停用药，停药洗脱1周后恢复原剂量。

4、疗效不佳时的剂量上调

成人CML、Ph⁺‑ALL：标准起始剂量未达血液学/细胞遗传学疗效时，慢性期CML可上调至140mg每日一次，进展期CML、Ph⁺‑ALL上调至180mg每日一次。

儿童慢性期CML：起始剂量疗效不佳可加量。联合化疗的儿童Ph⁺‑ALL不建议加量。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

不良反应

单药治疗成人（发生率≥15%）：骨髓抑制、体液潴留、腹泻、头痛、皮疹、出血、呼吸困难、乏力、恶心、肌肉骨骼疼痛。

儿童联合化疗方案（发生率≥30%）：黏膜炎、发热性中性粒细胞减少、发热、腹泻、恶心、呕吐、肌肉骨骼痛、腹痛、咳嗽、头痛、皮疹、乏力、便秘、心律失常、高血压、水肿、细菌/病毒/真菌感染、低血压、食欲下降、过敏反应、呼吸困难、鼻出血、周围神经病变、意识状态异常。

禁忌症

尚不明确。

注意事项

1、骨髓抑制

达沙替尼用药可引发3～4级重度血小板减少、中性粒细胞减少及贫血。进展期慢粒或Ph⁺急性淋巴细胞白血病患者相较慢性期慢粒，该不良反应出现更早、发生率更高。

慢性期CML：前12周每2周复查血常规，此后每3个月复查或遵临床需求检查。

进展期CML、Ph⁺-ALL：前2个月每周查血常规，之后每月复查。

儿童Ph⁺-ALL联合化疗方案：每个化疗周期开始前查血常规。巩固化疗阶段每2日复查至血象恢复。

骨髓抑制大多可逆，通常通过临时停药或减量处理。

2、出血相关不良反应

本品可诱发严重甚至致死性出血。临床试验中，≥3级中枢神经系统出血（含死亡病例）发生率＜1%。成人3/4级出血发生率5.8%，大多需要暂停用药、输注血制品，致死性出血发生率0.4%，消化道为最常见出血部位。多数出血与重度血小板减少相关。体外试验证实，达沙替尼除降低血小板数量外，还可损伤血小板功能。

联用抗血小板药、抗凝药物会升高出血风险。

3、体液潴留

本品可造成体液潴留。初治成人慢性期CML五年随访：3/4级体液潴留发生率5%，其中3%为3/4级胸腔积液。初治/伊马替尼耐药不耐受慢性期CML成人，标准剂量下3/4级体液潴留发生率6%。进展期CML、Ph⁺-ALL成人发生率8%（7%为重度胸腔积液）。儿童慢性期CML1～2级体液潴留发生率10.3%。

出现新发/加重静息或活动后呼吸困难、胸痛、干咳等胸腔积液及体液潴留表现时，尽快完善胸片等影像学检查。轻症可予利尿剂、短期激素等对症处理。重度胸腔积液需胸腔穿刺引流、氧疗，必要时减量或停药。

4、心血管毒性

本品可损伤心功能。初治慢性期CML五年对照研究：达沙替尼组心肌缺血事件3.9%、心源性体液潴留8.5%、传导异常（心律失常、心悸多见）7.0%。伊马替尼组外周动脉闭塞0.8%，达沙替尼组短暂脑缺血发作0.8%。用药期间监测心功能相关症状并对症处置。

5、肺动脉高压

成人及儿童用药后任意时段（含用药1年以上）均可能出现肺动脉高压，表现为呼吸困难、乏力、低氧、体液潴留，停药后病情可逆转。用药前及用药中排查心肺基础疾病。确诊肺动脉高压需永久停药。

6、QT间期延长

低钾、低镁、先天性长QT综合征、联用抗心律失常药或其他致QT延长药物、既往大剂量蒽环类化疗的患者，用药后QT延长风险升高。用药前后需纠正电解质紊乱。

7、重度皮肤黏膜不良反应

已有史蒂文斯‑约翰逊综合征、多形红斑等重度黏膜皮肤损伤报告，无法查明其他诱因时需永久停药。

8、肿瘤溶解综合征

多见于伊马替尼耐药、晚期肿瘤负荷高的患者。用药前充分水化、纠正高尿酸，用药期间严密监测电解质。晚期高瘤负荷患者需提高监测频次。

9、胚胎-胎儿毒性

妊娠期用药可致胎儿损伤，已有胎儿水肿、胎儿白细胞及血小板减少病例报告。育龄女性、有育龄配偶的男性，用药期间及末次给药后30天内需采取高效避孕措施。

10、儿童生长发育影响

儿童慢性期CML用药≥2年的临床试验中，5.2%患儿出现骨骼发育异常，1例为3级生长迟缓，表现为骨骺闭合延迟、骨量减少、生长滞后、男性乳房发育。其中1例骨量减少、1例乳腺发育在治疗期间好转。需定期监测患儿骨骼生长发育情况。

11、肝毒性

用药可引起胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶升高。基线完善肝功能检查，用药期间每月复查或按需监测，依据肝损伤程度减量、暂停或永久停药。本品联合化疗时转氨酶升高、高胆红素血症风险上升，需加强肝功监测。

特殊人群用药

1、妊娠期用药

现有有限人体临床数据提示，妊娠期使用达沙替尼可造成胎儿损伤。已有母体用药后出现胎儿水肿、胎儿白细胞减少、胎儿血小板减少的相关报道。

动物生殖毒理试验显示：大鼠器官形成期、胎儿发育期及新生仔鼠阶段死亡率显著升高。存活大鼠、兔胎偶见骨骼畸形，该致畸剂量对应的动物血药浓度低于人体治疗剂量血药水平。需告知妊娠女性本品存在胎儿风险。

2、哺乳期用药

尚无本品在人乳汁中分泌、对哺乳婴幼儿影响及泌乳影响的人体数据，但动物试验证实药物可进入大鼠乳汁。由于存在婴幼儿严重不良反应风险，用药期间及末次服药后2周禁止母乳喂养。

3、育龄期男女用药

本品孕期使用可致胎儿损伤。

避孕

育龄女性、配偶具备生育能力的男性，用药全程及末次给药后30天需采取高效避孕措施。

生育力损伤

动物试验提示达沙替尼可损伤雌雄生殖器官，存在不孕风险。

4、儿童用药

费城染色体阳性慢性期慢粒

单药用于初治Ph⁺慢性期CML的安全性和有效性已确立。1周岁以下患儿无用药数据。5.2%受试患儿出现骨骼生长发育相关不良反应。

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病

1周岁及以上初治Ph⁺-ALL可联合化疗使用本品，用药依据来自一项儿童临床试验。1周岁以下无用药数据，仅出现1例1级骨量减少。

儿童不良反应谱与成人基本一致，用药期间持续监测骨骼生长发育。

吞咽困难患儿

一项临床试验中，5例2～10岁Ph⁺-ALL患儿将片剂溶于果汁服用，该服用方式药物暴露量较整片吞服下降36%。因临床数据有限，无法确定拆分溶服是否显著改变药物疗效与安全性。

5、老年用药

达沙替尼临床试验共计2712例受试者，其中65周岁及以上617例（23%），75周岁及以上123例（5%）。老年与年轻患者在完全细胞遗传学缓解、主要分子学缓解发生率上无明显差异。

不良反应谱整体相近，但≥65岁老人更易出现乏力、胸腔积液、腹泻、呼吸困难、咳嗽、下消化道出血、食欲异常。腹胀、头晕、心包积液、充血性心衰、高血压、肺水肿、体重下降等不良反应发生率也更高，老年患者需加强临床监测。

药物相互作用

其他药物对达沙替尼的影响

强效CYP3A4抑制剂

联用强效CYP3A4抑制剂可升高达沙替尼血药浓度，增加药物毒性风险，应尽量避免合用。无法规避联用的情况下，需酌情降低达沙替尼给药剂量。

强效CYP3A4诱导剂

联用强效CYP3A4诱导剂会降低达沙替尼血药浓度，可能造成药效下降。优先选用酶诱导作用弱的替代药物。确需联用诱导剂时，可酌情上调达沙替尼用药剂量。

抑酸药物

合用抑酸药会降低达沙替尼血药浓度、减弱疗效。

不可联用H2受体拮抗剂与质子泵抑制剂。如需抑酸可选用抗酸剂，抗酸剂需与达沙替尼服药时间间隔至少2小时，不可同时服用。

药物过量

临床试验过量案例罕见，两例患者每日服药280mg、连续用药1周，均出现重度骨髓抑制与出血。

一旦发生超剂量服用，需严密监测骨髓抑制相关指标并开展对症支持治疗。

动物急性过量可致心脏毒性：啮齿类单次给药≥100mg/kg出现心室坏死、心瓣膜/心室/心房出血。猴单次给药≥10mg/kg可出现收缩压、舒张压升高。

药代动力学

在每日15mg（获批最低推荐剂量的0.15倍）～240mg（获批最高推荐剂量的1.7倍）给药区间内，达沙替尼的药时曲线下面积（AUC）随给药剂量成比例升高，消除过程呈线性动力学特征。

每日100mg稳态给药时，药物峰浓度（Cmax）为82.2ng/mL（变异系数69%），血浆药时曲线下面积AUC为397ng・h/mL（变异系数55%）。本品清除速率不随用药时间发生变化。健康成人将片剂溶于果汁后服用，相较于整片吞服，校正几何均值比：Cmax为0.97（90%置信区间0.85～1.10），AUC为0.84（90%置信区间0.78～0.91）。

吸收

口服给药后，达沙替尼血浆达峰时间（Tmax）为0.5～6小时。

食物影响

单次100mg给药时，高脂餐（总热量985千卡，脂肪供能52%、碳水34%、蛋白质14%）可使药物平均AUC升高14%。

分布

表观分布容积2505L（变异系数93%）。

体外试验中，达沙替尼与人血浆蛋白结合率约96%，活性代谢产物蛋白结合率93%。在100～500ng/mL浓度范围内，蛋白结合率无浓度依赖性。体外证实达沙替尼为P‑糖蛋白（P‑gp）底物。

消除

本品平均终末半衰期3～5小时，平均表观口服清除率363.8L/h（变异系数81.3%）。

代谢

人体内达沙替尼主要经CYP3A4酶代谢，CYP3A4也是生成活性代谢物的关键酶。黄素单加氧酶3（FMO‑3）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）也参与本品代谢转化。

活性代谢产物药效与原型药物等效，暴露量约为达沙替尼原型AUC的5%，对整体药理作用贡献有限。本品同时生成多种无药理活性的氧化代谢产物。

排泄

药物主要经粪便排出。单次放射性标记口服给药后10天内，4%放射性标记物随尿液排泄，85%经粪便排出。尿液中原形药物仅占给药剂量0.1%，粪便中原形药物占19%，剩余部分均以各类代谢产物形式存在。