乐伐替尼，肝癌患者治疗选择

导读：乐伐替尼最常见的副作用（发生率大于或等于30％）是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。一旦出现不适症状，应及时与医生沟通，按照医生的建议调整药物剂量或采取其他必要的治疗措施。同时，保持良好的生活习惯和心态，也有助于减轻副作用和提高治疗效果。高血压乐伐替尼治疗过程中，高血压是常见的副作用。患者需定期监测血压，一旦发现血压升高，应立即与医生沟通，根据医生建议调整降压药物剂量或更换药物种类。此外，保持低盐饮食，减少盐分摄入，同时适当进行运动，都有助于血压的有效控制。患者应注意，调整生活方式和遵循医嘱是控制血压的关键，切勿忽视或自行调整治疗方案。疲劳、关节痛/肌痛患者在接受乐伐替尼治疗期间，应确保充足的休息，以减轻身体负担，避免过度劳累。对于可能出现的关节痛或肌痛，可采取一些自我缓解方法，如局部按摩和热敷，以舒缓疼痛。然而，若症状持续加重或影响生活质量，务必及时就医，向专业医生寻求进一步治疗建议。通过合理的休息和有效的治疗，患者可以更好地应对这些副作用，提高生活质量。食欲下降、体重下降、恶心、呕吐等消化系统症状患者在服用乐伐替尼期间，饮食调整尤为关键。建议选择清淡、易消化的食物，如粥、面条等，避免油腻、辛辣食品以减少对胃肠道的刺激。同时，建议采用少量多餐的方式进食，避免一次性摄入过多食物造成胃肠负担。若出现恶心、呕吐等症状，不必惊慌，可在医生的指导下使用止吐药物进行缓解。通过合理的饮食和药物调整，可有效减轻这些不适症状，提高生活质量。手足综合症和发音困难手足综合症和发音困难虽为乐伐替尼治疗中较少见的副作用，但一旦出现，可能严重影响患者生活质量。因此，患者应高度重视身体变化，一旦发现手足红肿、疼痛或发音困难等异常症状，应立即就医，寻求专业医生的帮助。通过及时诊断和有效治疗，可以减轻这些症状对患者生活的负面影响，确保患者能够安全、有效地进行药物治疗。

导读：2018年上市的甲磺酸仑伐替尼是口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性,包括VEGF1、VEGF2、VEGF3，以及纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、酪氨酸蛋白激酶KIT)和视网膜母细胞瘤易感基因RET)等,与索拉非尼相比,仑伐替尼在晚期肝细胞癌治疗中客观缓解率提升40.6%与12.4%)，中位OS也有改善12.3个月与13.6个月),中位 PFS 从3.6个月增高达7.3个月。仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗ICIs联合抗血管生成靶向药物可以取得“1+1>2”的协同抗肿瘤效果,其机制包括通过异常血管的正常化改善药物寄送和改善免疫细胞的浸润,抗肿瘤免疫细胞亚群的激活,具有肿瘤促进活性的免疫细胞亚群的抑制等，二类药物的联合使用已经成为肝细胞癌基础与临床研究的热点方向。仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌效果探讨甲磺酸仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗在晚期肝细胞癌治疗中的疗效和安全性。研究选取了2020年1月1日至2022年6月30日在新疆生产建设兵团第六师医院接受该联合治疗的33例晚期肝细胞癌患者。通过回顾性分析，我们发现，24%的患者获得了部分缓解，69%的患者病情稳定，而66%的患者病情进展。中位无疾病进展时间和中位生存时间分别为5.30个月和18.50个月。不良反应研究中的不良反应主要包括皮肤毛细血管增生症（58%）、疲乏（48%）、食欲下降（42%）和高血压（36%），但无致死性不良反应发生。这些结果表明，甲磺酸仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌具有较高的疾病控制率，且不良反应可控。

仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是一种新兴的肝细胞癌(HCC)一线治疗药物。它的应用改变了十多年来索拉非尼作为HCC唯一一线TKI治疗的地位。有证据表明，在临床前研究中，仑伐替尼具有抗肿瘤增殖和免疫调节活性。相比之下，在总生存期(OS)方面，仑伐替尼并不劣于索拉非尼，甚至在所有次要疗效终点方面显示出优越性。 仑伐替尼适应症 仑伐替尼是一种激酶抑制剂，适用于以下疾： 1、分化型甲状腺癌用于治疗患有局部复发或转移、进行性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)的患者。 2、肾细胞癌：与pembrolizumab联合，用于晚期肾细胞癌(RCC)成年患者的一线治疗。与依维莫司联合，用于治疗在一次在先抗血管生成治疗后患有晚期肾细胞癌(RCC)的成年患者。 3、肝细胞癌(HCC)：用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗(HCC)。 4、子宫内膜癌：与pembrolizumab 联合，用于治疗由FDA批准的试验确定为错配修复熟练(pMMR)或微卫星不稳定性高(MSI-H)的晚期子宫内膜癌(EC)患者，这些患者在任何情况下的既往系统性治疗后出现疾病进展，并且不适合进行治愈性手术或放疗。 仑伐替尼剂型 1、胶囊4毫克，黄红色瓶体和黄红色瓶盖，用黑色墨水在瓶盖上标记“e”，瓶体上标记“LENV4毫克” 2、胶囊10毫克：黄色瓶体和黄红色瓶盖，用黑色墨水在瓶盖上标记“e”，在瓶体上标记“LENV10毫克”9 仑伐替尼用法用量 1、分化型甲状腺癌(DTC)：推荐剂量为24 mg，每日口服一次，直至疾病进展或毒性不可接受。 2、肾细胞癌：对于晚期肾癌患者的一线治疗，仑伐替尼的推荐剂量为20mg，每日一次，与pembrolizumab 200mg联合使用，每3周30分钟静脉输注一次，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性或最长2年在完成2年的联合治疗后，仑伐替尼可作为单一药物给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。仑伐替尼的推荐剂量为18mg与5g依维莫司联合口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 3、肝细胞的推剂量(HCC)：仑伐替尼的推荐剂量基于实际体重，体重大于或等于 60 公斤的患者服用 12 毫克，或体重不足60 公斤的患者服用8 毫克。每天口服一次 仑伐替尼，直至疾病恶化或毒性不可接受。 4、子宫内膜癌(EC)：仑伐替尼的推荐剂量为20 mg，每日一次，与pembrolizumab 200mg 联合使用每3周静脉输注30分钟，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。 不良反应调整 1、仑伐替尼联合Pembrolizumab不良反应的建议剂量调整： 当仑伐替尼与pembrolizumab联合用药时，请酌情调整一种或两种药物的剂量。停止、减少剂量或停用仑伐替尼。有关额外的剂量调整信息，请参考pembrolizumab处方信息。 2、仑伐替尼与依维莫司联合用药不良反应的推荐剂量调整： 当与依维莫司联合使用仑伐替尼时，针对仑伐替尼和依维莫司的不良反应，应先暂停或减少仑伐替尼剂量，然后再减少依维莫司剂量。有关额外的剂量调整信息，请参考依维莫司处方信息。 特殊人群用药调整 1、严重肾功能损害的剂量调整： 对于患有DTC、RCC或子宫内膜癌并伴有严重肾功能损害的患者，推荐的仑伐替尼剂量为： 分化型甲状腺癌：14毫克口服，每日一次； 肾细胞癌：10 毫克口服，每日一次； 子宫内膜癌：10 毫克口服，每日一次。 2、严重肝功能损害的剂量调整： 对于患有DTC、RCC或子宫内膜癌并伴有严重肝功能损害(Child-Pugh C)的患者，仑伐替尼的推荐剂量为： 分化型甲状腺癌：口服14毫克，每日一次； 肾细胞癌：口服10毫克，每日一次； 子宫内膜癌：10毫克口服，每日一次。 仑伐替尼的功效与作用 仑伐替尼通过阻断FGFR4降低肿瘤PD-L1水平和Treg分化，从而提高抗PD-1疗效。 1、在HCC患者中，与匹配的原发肿瘤相比，仑伐替尼治疗的复发性肿瘤具有较低的程序性死亡配体1 (PD-L1)表达和调节性T细胞(Treg)浸润。一致地，在接受抗程序性细胞死亡1 (PD-1)治疗的C57BL/6野生型小鼠中，当在方案中加入仑伐替尼时，皮下肿瘤中的PD-L1表达和Treg浸润减少。FGF受体4(FGFR4)是体外仑伐替尼下调PD-L1的最关键靶点。 2、仑伐替尼通过阻断FGFR4-糖原合酶激酶3β轴来增强PD-L1的蛋白酶体降解，并通过靶向fgfr4来挽救干扰素-γ预处理的HCC细胞对T细胞杀伤的敏感性。另一方面，IL-2水平在抗PD-1治疗后升高，但仑伐替尼通过靶向FGFR4抑制信号转导和转录激活因子5(STAT5)磷酸化来阻断IL-2介导的Treg分化。通过调节C57BL/6-叉头盒蛋白P3 (Foxp3DTR)小鼠中Treg数量和肿瘤FGFR4水平的变化，高水平的FGFR4和Treg浸润使肿瘤对联合治疗敏感。 3、仑伐替尼和依维莫司的组合显示出增强的抗血管生成和抗肿瘤活性，这由体外人内皮细胞增殖、管形成和 VEGF 信号传导的减少以及人肾细胞癌的小鼠异种移植模型中肿瘤体积的减小所证明，所述肿瘤体积的减小大于单独使用任一种药物的情况。 仑伐替尼副作用及处理措施 1、疲劳：仑伐替尼治疗可能导致疲劳感。建议患者增加休息时间和睡眠时间，适当安排轻度的体力活动，如散步等。 2、食欲减退和体重下降：仑伐替尼可能会导致食欲减退和体重下降。患者可以尝试少食多餐，选择富含营养的食物，如高蛋白、高热量建议患者治疗期间定期测量血压，并按照医生的指导进行血压管理。日常生活中调整饮食、加强运动、减少盐分摄入，或者给予降压药物。 4、皮肤反应：仑伐替尼可能导致皮肤反应，如皮疹、瘙痒、干燥等。患者应保持皮肤清洁，避免使用刺激性的化妆品和洗浴用品。可以使用温和的保湿剂来缓解干燥和瘙痒，避免搔抓，如果皮肤反应严重或不耐受，可使用药物局部治疗。 5、肝功能损害：仑伐替尼可能会导致肝功能异常。建议患者定期监测肝功能指标，如转氨酶、胆红素等，遵循医生的建议进行管理。 6、骨骼肌肉疼痛：仑伐替尼治疗可能导致骨骼肌肉疼痛。患者可以通过热敷、按摩、伸展运动等缓解肌肉疼痛。 7、出血倾向：仑伐替尼可能导致出血倾向。患者应避免服用非处方药物，如阿司匹林等可能增加出血风险的药物。如果出血严重或持续时间较长，应及时到医院就诊。 仑伐替尼治疗效果 背景：血管内皮生长因子受体1、2和3、成纤维细胞生长因子受体1至4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT的口服抑制剂仑伐替尼在一项2期研究中显示出临床活性，该研究涉及对放射性碘(碘-131)难治性分化型甲状腺癌患者。 方法：在3期、随机、双盲、多中心研究中，涉及碘-131难治性进展性甲状腺癌患者，随机分配261例患者接受仑伐替尼(28天周期中每天24mg的每日剂量)和131例患者接受安慰剂。主要终点是无进展生存期。次要终点包括反应率、总存活率和安全性。 结果：仑伐替尼组的中位无进展生存期为18.3个月，安慰剂组为3.6个月。在所有预先指定的亚组中都观察到了与仑伐替尼相关的无进展生存期获益。仑伐替尼组的缓解率为64.8%(4例完全缓解，165例部分缓解)，安慰剂组的缓解率为1.5%。两组都没有达到中位总生存率。 在仑伐替尼组中，超过40%的患者出现任何级别的治疗相关不良反应，包括高血压、腹泻、疲劳或乏力、食欲下降、体重下降和恶心。 37名接受仑伐替尼治疗的患者(14.2%)和3名接受安慰剂治疗的患者(2.3%)因不良反应而停止服用研究药物。在仑伐替尼组中，治疗期间发生的20例死亡中有6例被认为与药物相关。 结论：与安慰剂相比，在碘-131难治性甲状腺癌患者中，仑伐替尼与无进展生存期和缓解率的显著改善相关。 仑伐替尼特殊人群用药 1、孕妇：根据动物研究结果及其作用机制，孕妇服用仑伐替尼可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中口服剂量低于人体推荐剂量的仑伐替尼会导致大鼠和兔子出现胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。因此不建议孕妇使用仑伐替尼。 2、哺乳期：尚不清楚人乳中是否存在仑伐替尼然而，在大鼠乳汁中排泄的仑伐替尼及其代谢物的浓度高于母体血浆中的浓度。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议妇女在使用仑伐替尼治疗期间以及最后一剂药物后1周内停止母乳喂养。 3、儿童：尚未确定仑伐替尼在儿科患者中的安全性和有效性，因此不建议儿童使用此药。 仑伐替尼注意事项 1、高血压：治疗前控制血压，治疗期间进行监测。尽管进行了最佳的抗高血压治疗，但仍保留3 级高血压。对于 4级高血压停止用药。 2、心脏功能障碍：监测心脏功能障碍的临床症状或体征。对于3 级心功能不全，停止用药或停药。因 4级心功能不全而停药。 3、动脉血栓栓塞事件：动脉血栓检塞事件后停止用药。 4、肝毒性：治疗前和治疗期间定期监测肝功能。对于3 级或4级肝毒性，停止用药或停药。因肝功能衰竭而停药。 5、肾衰竭或野功能损害：对于3 级或4级怪衰竭或肾功能损害，停止用药或停药。 6、伤口愈合不良：建议患者择期手术前至少停用仑伐替尼一周。大手术后至少 2周内不要给药，直到伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后恢复仑伐替尼 的安全性尚未确定。 7、领骨骨坏死：在用仑伐替尼治疗前考虑预防性牙科治疗。如果可能的话，避免侵入性的牙科操作，尤其是对高风险患者 8、胚胎-胎儿毒性：仑伐替尼可造成胎儿伤害。告知女性生殖潜力对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。 总结 本篇文章主要讲解了仑伐替尼的说明书，如用法用量、副作用、治疗效果等方面的内容，建议患者用药前咨询医生，在医生的指导下用药治疗。

肝癌复发术后吃仑伐替尼有一定的作用。肝癌患者即使进行根治性切除，5年内仍有60％-70％出现转移或复发，复发性肝癌再切除术后5年生存率为40%-50％，肝癌复发术后吃仑伐替尼可在一定程度上延长患者的生存时间。 仑伐替尼可以抑制肿瘤细胞中的特定蛋白激酶，从而阻断肿瘤的生长和扩散。对于肝癌复发后的患者，仑伐替尼可以通过抑制肿瘤细胞的生长和扩散，控制疾病的进展，延长患者的生存期。同时，仑伐替尼还可以减轻患者的症状，如疼痛、恶心等，提高生活质量。 仑伐替尼 仑伐替尼/乐伐替尼(Lenvatinib)是一种多靶点的抗肿瘤药物，通过抑制肿瘤的血管生成和生长，以及对肿瘤细胞的直接抑制，来阻断肿瘤的生长和扩散，酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼(lenvatinib)是治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的一线药物，在美国、欧盟、日本和中国，仑伐替尼已经被批准用于不能切除的肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗。 仑伐替尼已被确定为索拉非尼的替代药物，具有更高的客观缓解率[ORR]、更长的无进展生存期[PFS]和进展时间[TTP]。 肝癌复发术后吃仑伐替尼的临床优势 1、抑制肿瘤生长：仑伐替尼可抑制肝癌细胞的增殖和生长，通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）等多个靶点的活性，干扰肿瘤的血液供应，从而阻断肿瘤的生长。 2、延长无进展生存期：一些研究发现，与安慰剂相比，仑伐替尼治疗肝癌复发术后患者可以显著延长无进展生存期，即延缓疾病的进展。 3、缓解症状：肝癌复发术后患者可能会出现疼痛、压力感、乏力和食欲减退等症状，服用仑伐替尼后可有助于缓解这些症状，提高患者的生活质量。 术后肝癌复发的治疗方案通常是基于个体情况进行个性化制定，对于某些肝癌患者，仑伐替尼可以作为治疗复发或进展的一种选择。 仑伐替尼治疗肝癌的临床效果 在一项开放性、3期、多中心、非劣效性试验中，纳入954名符合条件的患者，并随机分配到仑伐替尼组(n=478)或索拉非尼组(n=476)。 研究显示，仑伐替尼组患者的中位生存期为13±6个月，索拉非尼组为12±3个月，符合非劣效性标准。 仑伐替尼最常见的任何级别的不良事件为高血压、腹泻、食欲下降、体重下降，索拉非尼最常见的任何级别的不良事件为掌跖红感觉异常、腹泻、高血压、食欲下降。 在未治疗的晚期肝细胞癌中，仑伐替尼的总生存率不劣于索拉非尼。 总结 对于肝癌复发的患者，仑伐替尼可能作为一线治疗或后续治疗的选择之一，尤其是对于那些不能进行手术切除、介入性治疗或放疗的患者。然而，仑伐替尼的使用还要考虑患者的整体健康状况、肿瘤特征、以及其他可能的治疗选项等。 但是，仑伐替尼并不能治愈肝癌，而且其治疗效果和耐受性因人而异。因此，在服用仑伐替尼之前，患者应该与医生进行充分的沟通和评估，了解自己的病情和身体状况，以及仑伐替尼的风险和效益。 参考文献： Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1. PMID: 29433850. 相关热文推荐：福巴替尼的用药禁忌和副作用？