特立妥单抗(Teclistamab)的说明书

特立妥单抗(Teclistamab)是抗肿瘤药，属于双特异性B细胞成熟抗原（BCMA）导向的CD3T细胞衔接器。通过连接T细胞CD3与骨髓瘤细胞BCMA，激活T细胞并释放促炎细胞因子，从而溶解骨髓瘤细胞。特立妥单抗(Teclistamab)用于复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，且仅通过REMS限制性程序获得。

剂型与规格

注射剂；30mg/3mL（10mg/mL）和153mg/1.7mL（90mg/mL）瓶。

适应症

多发性骨髓瘤

特立妥单抗(Teclistamab)用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者既往已接受至少4线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。FDA已指定特立妥单抗(Teclistamab)用于多发性骨髓瘤的孤儿药。基于缓解率获得加速批准。持续批准可能取决于确证性试验中临床获益的验证。

作用机制

人源化重组IgG4衍生物，在中国仓鼠卵巢细胞中生产。双特异性T细胞衔接抗体，可与T细胞表面表达的CD3受体以及多发性骨髓瘤细胞和部分健康B系细胞表面表达的B细胞成熟抗原（BCMA）结合。激活T细胞，引起促炎细胞因子释放，并导致多发性骨髓瘤细胞溶解。

用药前评估

首次剂量前评估肝酶和血清胆红素浓度。必须加入REMS计划，并接受关于细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征［ICANS］）相关风险的咨询。

开始治疗前评估感染体征或症状；给予预防性抗菌药。基线时评估全血细胞计数（CBC）。验证育龄女性的妊娠状态。

推荐剂量

初始按递增给药方案给药（第一周第1、4和7天），随后按每周一次给药方案给药。对于达到并维持完全缓解或更好至少6个月的患者，可将给药方案减少至每2周一次。

递增给药方案：第1天（递增剂量1）为0.06mg/kg。递增给药方案第4天（递增剂量2）为0.3mg/kg，可在递增剂量1后2–4天给予，或为允许不良反应缓解而在递增剂量1后最多7天给予。

递增给药方案第7天（首次治疗剂量）为1.5mg/kg，可在递增剂量2后2–4天给予，或为允许不良反应缓解而在递增剂量2后最多7天给予。

每周给药方案（后续治疗剂量）为首次治疗剂量后1周给予1.5mg/kg，之后每周一次。每2周给药方案（用于完全缓解或更好持续≥6个月的患者）为1.5mg/kg每2周一次。

推荐文章：特立妥单抗(Teclistamab)的用药指南

给药方式

皮下给药：通过皮下注射给药。

用药注意事项

特立妥单抗(Teclistamab)有10mg/mL和90mg/mL两种浓度；计算和配制剂量时务必谨慎，确保选择正确浓度。

必须由医疗专业人员在能够处理严重反应（如CRS、ICANS）的环境中给药。递增给药方案中的所有剂量后均需住院48小时，包括因治疗延迟而重复的剂量。

首选给药部位为腹部；也可注射到其他皮下部位（如大腿）。对于大于2mL的剂量，应等分并分开注射，至少相距2cm。不要注射到受损、纹身、疤痕、发红、瘀伤、硬结或触痛的皮肤。

给药前不要稀释。递增剂量1和2使用10mg/mL浓度，所有其他剂量使用90mg/mL浓度；不要混合不同浓度。

监测

住院并在前3剂（即递增给药方案）每剂给药后监测CRS和神经毒性（包括ICANS）48小时。

对于某些不良反应（如CRS或ICANS2级或更差）后的下一剂，以及因治疗延迟而重复递增给药方案中的剂量时，也需要住院48小时。

治疗期间监测神经毒性（包括ICANS）的体征或症状。

治疗期间根据临床需要监测肝酶和血清胆红素浓度。

治疗期间监测感染的体征和症状，并按标准治疗感染。

治疗期间监测免疫球蛋白浓度，并按指南治疗异常。

治疗期间定期监测CBC以发现中性粒细胞减少，如发生中性粒细胞减少则提供支持治疗。

对于疑似CRS的，考虑进行弥散性血管内凝血、血液学参数以及肺、心、肾和肝功能实验室监测。

预给药和预防

为降低CRS和其他不良反应风险，患者应在递增剂量1、递增剂量2和首次治疗剂量（即递增给药方案中的剂量）前1–3小时接受地塞米松16mg静脉注射或口服（或等效皮质类固醇）、苯海拉明50mg静脉注射或口服（或等效组胺-1受体拮抗剂）和对乙酰氨基酚650mg至1000mg静脉注射或口服（或等效退热药）预给药。对于因治疗延迟而重复递增给药方案中剂量的患者，以及既往剂量后发生CRS或ICANS的患者，后续特立妥单抗(Teclistamab)剂量可能需要重复预给药。开始特立妥单抗(Teclistamab)治疗前，考虑根据指南建议进行抗病毒预防，以防止带状疱疹再激活。

剂量调整

成人：多发性骨髓瘤。

1、剂量延迟后

若最后给药为递增剂量1，且距最后给药超过7天，则从递增剂量1（0.06mg/kg）重新开始递增给药方案；给予预给药；住院监测48小时。

若最后给药为递增剂量2，且距最后给药8–28天，则重复递增剂量2（0.3mg/kg）并继续递增给药方案；给予预给药；住院监测48小时。

若距最后给药超过28天，考虑因毒性导致超过28天剂量延迟后重新开始治疗的获益风险；若获益大于风险，从递增剂量1（0.06mg/kg）重新开始递增给药方案；给予预给药；住院监测48小时。若最后给药为任何每周治疗剂量，且为28天或更短，则按每周方案的最后治疗剂量继续。

若为29–56天，考虑因毒性导致超过28天剂量延迟后重新开始治疗的获益风险；若获益大于风险，从递增剂量2（0.3mg/kg）重新开始递增给药方案；给予预给药；住院监测48小时。

若超过56天，考虑因毒性导致超过28天剂量延迟后重新开始治疗的获益风险；若获益大于风险，从递增剂量1（0.06mg/kg）重新开始递增给药方案；给予预给药；住院监测48小时。若最后给药为任何每2周治疗剂量，且为63天或更短，考虑因毒性导致超过28天剂量延迟后重新开始治疗的获益风险；若获益大于风险，按每2周方案的最后治疗剂量继续。

若为64–112天，考虑因毒性导致超过28天剂量延迟后重新开始治疗的获益风险；若获益大于风险，从递增剂量2（0.3mg/kg）重新开始递增给药方案；给予预给药；住院监测48小时。

若超过112天，考虑因毒性导致超过28天剂量延迟后重新开始治疗的获益风险；若获益大于风险，从递增剂量1（0.06mg/kg）重新开始递增给药方案；给予预给药；住院监测48小时。

2、细胞因子释放综合征（CRS）的剂量调整

根据临床表现识别细胞因子释放综合征（CRS）；评估并治疗发热、缺氧和低血压的其他原因。因使用退热药或抗细胞因子治疗等干预措施，可能无发热。若怀疑CRS，暂停治疗直至CRS缓解。可能需要重症监护。考虑进行弥散性血管内凝血、血液学参数以及肺、心、肾和肝功能实验室监测。

1级CRS：体温≥38°C，归因于CRS；暂停治疗直至CRS缓解；在下一剂特立妥单抗(Teclistamab)前给予预给药。

2级CRS：体温≥38°C，并伴有以下至少一项：对液体有反应且不需要血管升压药的低血压；需要低流量（≤6L/分钟）鼻导管或吹入给氧。暂停治疗直至CRS缓解；在下一剂特立妥单抗(Teclistamab)前给予预给药；下一剂特立妥单抗(Teclistamab)后住院监测48小时。

3级CRS：体温≥38°C，并伴有以下至少一项：需要一种血管升压药（伴或不伴血管加压素）的低血压；需要高流量（>6L/分钟）鼻导管、面罩、非再呼吸面罩或文丘里面罩给氧。首次发生3级CRS且持续时间<48小时：暂停治疗直至CRS缓解；提供支持治疗，可能包括重症监护；在下一剂特立妥单抗(Teclistamab)前给予预给药；下一剂特立妥单抗(Teclistamab)后住院监测48小时。复发性3级CRS或持续时间≥48小时的3级CRS：永久停用治疗；提供支持治疗，可能包括重症监护。

4级CRS：体温≥38°C，并伴有以下至少一项：需要多种血管升压药（不包括血管加压素）的低血压；需要正压给氧（如持续气道正压、双水平气道正压、插管、机械通气）。永久停用治疗；提供支持治疗，可能包括重症监护。

3、因神经毒性引起的剂量调整

神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：出现神经毒性（包括ICANS）首个征兆时，暂停治疗并考虑神经科评估。排除神经症状的其他原因。可能需要重症监护。免疫效应细胞相关脑病（ICE）评估可用于评估ICANS严重程度并决定治疗。

（1）非ICANS神经毒性的剂量调整

1级神经毒性：暂停治疗直至神经症状缓解或稳定。

2级或首次发生3级神经毒性：暂停治疗直至神经症状改善至1级或以下；提供支持治疗。

复发性3级或4级神经毒性：永久停用治疗；提供支持治疗，可能包括重症监护。

（2）ICANS神经毒性的剂量调整

根据归因于ICANS的最严重事件决定管理。

1级ICANS：ICE评分7–9，或归因于ICANS的意识水平下降且可自发唤醒。暂停治疗直至ICANS缓解；监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专科医生进行进一步评估和管理，包括考虑开始非镇静性抗癫痫药以预防癫痫发作。

2级ICANS：ICE评分3–6，或归因于ICANS的意识水平下降且对声音有反应。暂停治疗直至ICANS缓解；给予地塞米松10mg（或等效药）静脉注射，每6小时一次，直至缓解至1级或以下，然后逐渐减量；监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专科医生进行进一步评估和管理，包括考虑开始非镇静性抗癫痫药以预防癫痫发作；下一剂特立妥单抗(Teclistamab)后住院监测48小时。

3级ICANS：ICE评分0–2，或归因于ICANS的意识水平下降且仅对触觉刺激有反应，或任何临床癫痫发作（局灶性或全身性）迅速缓解，或脑电图（EEG）上非惊厥性癫痫发作经干预后缓解，或颅内压升高：神经影像学显示局灶/局部水肿。

首次发生3级ICANS：暂停治疗直至ICANS缓解；给予地塞米松10mg（或等效药）静脉注射，每6小时一次，直至缓解至1级或以下，然后逐渐减量；监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专科医生进行进一步评估和管理，包括考虑开始非镇静性抗癫痫药以预防癫痫发作；提供支持治疗，可能包括重症监护；下一剂特立妥单抗(Teclistamab)后住院监测48小时。

复发性3级ICANS：永久停用治疗；给予地塞米松10mg（或等效药）静脉注射，每6小时一次，直至缓解至1级或以下，然后逐渐减量；监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专科医生进行进一步评估和管理，包括考虑开始非镇静性抗癫痫药以预防癫痫发作；提供支持治疗，可能包括重症监护。

4级ICANS：ICE评分为0，或归因于ICANS的意识水平下降且无法唤醒、需要强烈或反复触觉刺激才能唤醒、木僵或昏迷，或危及生命的长时间癫痫发作（>5分钟），或重复临床或电癫痫发作且发作间未恢复至基线，或深部局灶性运动无力如偏瘫或轻截瘫，或颅内压升高或脑水肿，伴有神经影像学弥漫性脑水肿、去大脑或去皮质强直姿势、颅神经VI麻痹、视乳头水肿或库欣三联征等体征和症状。永久停用治疗；给予以下一种皮质类固醇方案：地塞米松10mg（或等效药）静脉注射，每6小时一次，直至缓解至1级或以下，然后逐渐减量；或甲泼尼龙1000mg静脉注射，每日一次，持续2天或更长时间。

监测神经症状，并考虑咨询神经科医生和其他专科医生进行进一步评估和管理，包括考虑开始非镇静性抗癫痫药以预防癫痫发作；提供支持治疗，可能包括重症监护。

4、感染的剂量调整

任何级别的感染：若在递增给药方案期间发生活动性感染，暂停治疗。

3级感染：暂停后续治疗剂量（即递增给药方案后给予的剂量），直至感染改善至1级或以下。

4级感染：考虑永久停用。若未永久停用，暂停后续治疗剂量（即递增给药方案后给予的剂量），直至感染改善至1级或以下。

5、因血液学引起的剂量调整

（1）血液学毒性的剂量调整

中性粒细胞绝对计数（ANC）<500/mm³：暂停治疗直至ANC≥500/mm³。

发热性中性粒细胞减少：暂停治疗直至ANC≥1000/mm³且发热缓解。

血红蛋白<8g/dL：暂停治疗直至血红蛋白≥8g/dL。

血小板计数<25,000/mm³，或血小板计数25,000–50,000/mm³伴出血：暂停治疗直至血小板计数≥25,000/mm³且无出血证据。

（2）其他非血液学毒性的剂量调整

3级：暂停治疗直至不良反应改善至1级或以下。

4级：考虑永久停用。若未永久停用，暂停后续治疗剂量（即递增给药方案后给予的剂量），直至不良反应改善至≤1级。

6、针对特殊人群的剂量调整

（1）肝损伤

目前无具体剂量调整。治疗期间发生肝毒性可能需要中断剂量或永久停用。

（2）肾损伤

目前无具体剂量调整。

（3）老年用药

目前无具体剂量调整。

（4）肥胖

分布容积和清除率随体重增加而增加。目前对于实际体重>160kg的患者无具体剂量调整。

不良反应

最常见的不良反应（≥20%）：发热、细胞因子释放综合征、肌肉骨骼疼痛、注射部位反应、疲乏、上呼吸道感染、恶心、头痛、肺炎、腹泻。

最常见的3至4级实验室异常（≥20%）：淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少。

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注意事项

1、细胞因子释放综合征（CRS）

可发生细胞因子释放综合征（CRS），包括危及生命或致死性CRS。给药后监测CRS。CRS的体征和症状可能包括但不限于发热、缺氧、寒战、低血压、窦性心动过速、头痛和肝酶升高。出现CRS首个征兆时，立即评估患者是否需要住院，并根据严重程度和当前实践指南提供支持治疗。暂停特立妥单抗(Teclistamab)直至CRS缓解；根据严重程度可能需要永久停用。

2、神经毒性

包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）可发生严重、危及生命或致死性神经毒性，最常见的表现为意识模糊状态和书写困难。治疗期间监测神经毒性（包括ICANS）的体征或症状。出现神经毒性（包括ICANS）首个征兆时，立即评估患者，并根据严重程度和当前实践指南提供支持治疗。暂停特立妥单抗(Teclistamab)直至神经毒性缓解；根据严重程度可能需要永久停用。神经毒性可能导致中枢神经系统抑制。患者在递增给药方案期间及完成后48小时内应避免驾驶或操作重型或危险机械。对于任何新发神经毒性，建议谨慎，直至症状缓解。

3、肝毒性

已报告肝毒性，有时致命。肝酶升高可在有或无CRS的情况下发生。开始特立妥单抗(Teclistamab)前和治疗期间根据临床需要监测肝酶和胆红素。根据严重程度可能需要暂停或永久停用治疗。

4、感染

已报告严重、危及生命和致死性感染。给予预防性抗菌药。若治疗期间发生感染，按标准治疗处理。根据严重程度可能需要暂停或永久停用治疗。治疗期间监测免疫球蛋白浓度，并按指南治疗异常；可能需要感染预防措施和抗生素或抗病毒预防。

5、中性粒细胞减少

可发生中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少。基线和治疗期间定期监测CBC以发现中性粒细胞减少。若发生中性粒细胞减少，提供支持治疗并监测感染体征。根据中性粒细胞减少的严重程度可能需要暂停治疗。

6、超敏反应和给药反应

已报告全身性和局部给药反应。根据反应严重程度可能需要暂停或永久停用药物。

7、免疫原性

在治疗期间产生抗特立妥单抗(Teclistamab)-cqyv抗体。由于抗特立妥单抗(Teclistamab)-cqyv抗体发生率高，其对药代动力学、药效学、有效性和安全性的影响尚不清楚。

8、胎儿/新生儿发病率和死亡率

基于作用机制，可能导致胎儿伤害。告知育龄女性在特立妥单抗(Teclistamab)治疗期间及末次剂量后5个月内使用有效避孕措施。告知治疗期间怀孕的女性对胎儿的潜在风险。

禁忌症

尚不明确。

特殊人群

1、妊娠

尚无孕妇或动物的充分数据。妊娠期间用药可能导致胎儿伤害，在用药前进行妊娠检查。

2、哺乳

尚不清楚是否分布到人乳汁中，或药物是否对乳汁分泌或母乳喂养婴儿有任何影响。在治疗期间及末次剂量后5个月内停止母乳喂养。

3、具有生育潜能的男性和女性

在使用特立妥单抗(Teclistamab)治疗期间及末次剂量后5个月内使用有效避孕措施。

4、儿童使用

安全性和有效性尚未确定。

5、老年使用

65至74岁患者与较年轻患者之间未观察到总体有效性或安全性差异。与较年轻患者相比，评估≥75岁患者有效性和安全性的数据不足。

6、肝功能损害

轻度肝损伤患者（总胆红素≤正常上限且AST>正常上限，或总胆红素≥1至1.5倍正常上限且任何AST）未显示有临床意义的药代动力学差异。尚未在中度至重度肝损伤患者中研究。

7、肾功能损害

轻度或中度肾损伤患者（eGFR为30至89mL/分钟）未显示有临床意义的药代动力学差异。尚未在重度肾损伤患者中研究。

药物相互作用

迄今尚未进行正式药物相互作用研究。可能增加细胞色素P-450（CYP）底物的暴露。

经肝微粒体酶代谢的药物：引起细胞因子释放，可能抑制细胞色素P-450（CYP）酶活性并增加CYP底物暴露。预计最高相互作用风险出现在递增给药方案开始至首次治疗剂量后7天，以及CRS事件期间或之后。监测经CYP酶代谢的窄治疗指数药物是否出现血清浓度升高或毒性体征。特立妥单抗(Teclistamab)治疗期间可能需要减少CYP底物剂量。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：皮下给药后，平均生物利用度为72%。12次每周治疗剂量后达到90%稳态暴露。特殊人群：药代动力学不受年龄、性别或种族影响。

分布：平均分布容积为5.63L。

程度：尚未直接研究分布到人乳汁和穿过胎盘的情况。人IgG会分布到人乳汁并穿过胎盘。特殊人群：分布容积随体重增加而增加。

2、消除

代谢：未直接研究。IgG单克隆抗体主要经历细胞内分解代谢和溶酶体降解为氨基酸。

消除途径：未直接研究。肾和肝途径不是IgG单克隆抗体的主要消除途径。

半衰期：清除率随时间降低；第13次治疗剂量后平均终末消除半衰期为27.2天。特殊人群：清除率随体重增加而增加。

储存要求

注射剂应放在2–8°C的原纸盒中避光保存。不得冷冻或振摇。可在2–8°C或15–30°C的注射器中储存最多20小时。丢弃任何未使用的产品。