阿维鲁单抗(Avelumab)的说明书

阿维鲁单抗(Avelumab)是一种抗肿瘤药，属于全人源抗PD-L1单克隆抗体，能阻断PD-L1与PD-1及B7.1结合，恢复抗肿瘤免疫，用于默克尔细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。

药物名称

通用名称：阿维鲁单抗、Avelumab

商品名称：Bavencio

其他名称：阿维单抗、巴文西亚

剂型与规格

剂型：注射用浓缩液，仅供静脉输注。

规格：200mg/10mL（20mg/mL）。

作用机制

选择性针对PD-L1的IgG1λ免疫球蛋白。肿瘤细胞表面PD-1配体过表达导致PD-1和B7.1激活，并抑制细胞毒性T细胞活性、T细胞增殖和细胞因子产生。阻断PD-L1与受体PD-1和B7.1的相互作用，从而恢复免疫反应（即激活抗肿瘤免疫反应）。体外诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。在同基因小鼠肿瘤模型中减少肿瘤生长。

适应症

儿童适应症仅针对转移性默克尔细胞癌（MCC），适用人群为成人及12岁及以上儿童患者。尿路上皮癌和肾细胞癌的适应症均为成人患者，未包含儿童人群。

1、默克尔细胞癌

用于治疗转移性默克尔细胞癌（FDA已为默克尔细胞癌授予孤儿药资格）推荐默克尔细胞癌的一线治疗为参加临床试验（首选），或免疫治疗即阿维鲁单抗(Avelumab)、帕博利珠单抗、retifanlimab或纳武利尤单抗联合最佳支持治疗（替代方案）。

2、尿路上皮癌

用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线维持治疗，这些患者在接受一线含铂化疗后未进展。

用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，这些患者在含铂化疗期间或之后进展，或在新辅助或辅助治疗中接受含铂化疗后12个月内进展。

对于不适合含铂化疗的肌层浸润性和转移性膀胱癌的患者，可考虑恩弗妥单抗维多汀联合帕博利珠单抗作为一线治疗选择（此为独立于阿维鲁单抗(Avelumab)的治疗方案）。如果不适合恩弗妥单抗维多汀，则推荐含铂化疗（顺铂或卡铂加吉西他滨）后使用阿维鲁单抗(Avelumab)维持治疗，或顺铂/吉西他滨加纳武利尤单抗。

3、肾细胞癌

用于晚期肾细胞癌的一线治疗（联合阿昔替尼）。联合方案（例如免疫检查点抑制剂联合VEGFR酪氨酸激酶抑制剂）已成为晚期肾细胞癌的标准治疗。

用药前评估

对有生育潜力的女性核实妊娠状态。评估肝酶、血清肌酐和甲状腺功能。考虑基线评估左心室射血分数。

用法用量

1、推荐剂量

儿童患者

仅限转移性默克尔细胞癌，静脉给药。

≥12岁儿科患者：每2周一次，800mg，60分钟静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受毒性。

成人患者

默克尔细胞癌，静脉给药。每2周一次，800mg，60分钟静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受毒性。

尿路上皮癌，静脉给药。每2周一次，800mg，60分钟静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受毒性。

晚期肾细胞癌，静脉给药。每2周一次，800mg，60分钟静脉输注，联合阿昔替尼5mg口服，每日两次，随餐或空腹，直至疾病进展或出现不可接受毒性。

推荐文章：阿维鲁单抗(Avelumab)的用药指南

2、剂量调整

（1）毒性剂量调整

对于任何危及生命（4级）的免疫介导不良反应、需要全身免疫抑制治疗的复发性严重（3级）免疫介导反应，或开始皮质类固醇后12周内无法将泼尼松或等效剂量减至≤10mg/天，应永久停药。发生任何严重（3级）免疫介导不良反应的患者应暂停用药。

在皮质类固醇逐渐减量后完全或部分缓解（0至1级）的患者中恢复用药。若末次给药后12周内无完全或部分缓解，或无法在开始皮质类固醇后12周内将泼尼松减至≤10mg/天（或等效剂量），则永久停药。若基线AST和ALT≤ULN，则根据无肝脏肿瘤侵犯的肝炎建议暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)。

单药治疗时的剂量调整

免疫介导不良反应中，肺炎2级应暂停，3级或4级应永久停药。结肠炎2级或3级应暂停，4级应永久停药。无肝脏肿瘤侵犯的肝炎，若AST或ALT升高至>3且≤8倍ULN，或总胆红素升高至>1.5且≤3倍ULN，应暂停；若AST或ALT升高至>8倍ULN，或总胆红素升高至>3倍ULN，应永久停药。有肝脏肿瘤侵犯的肝炎，若基线AST或ALT>1且≤3倍ULN并升高至>5且≤10倍ULN，或基线AST或ALT>3且≤5倍ULN并升高至>8且≤10倍ULN，应暂停；若AST或ALT升高至>10倍ULN，或总胆红素升高至>3倍ULN，应永久停药。内分泌病3级或4级应暂停直至临床稳定，或根据严重程度永久停药。肾炎伴肾功能障碍，血肌酐升高2级或3级应暂停，4级应永久停药。剥脱性皮肤疾病，若疑似SJS、TEN或DRESS，应暂停；若确诊SJS、TEN或DRESS，应永久停药。心肌炎2级、3级或4级应永久停药。神经毒性2级应暂停，3级或4级应永久停药。

联合阿昔替尼治疗的剂量调整

肝酶升高，若AST或ALT至少3倍ULN但<10倍ULN，且总胆红素未同时至少2倍ULN，应暂停两种药物，直至不良反应恢复至0至1级；恢复后可考虑重新挑战阿维鲁单抗(Avelumab)或阿昔替尼，或先后重新挑战两者。

肝酶升高，若AST或ALT至少10倍ULN，或>3倍ULN且总胆红素同时至少2倍ULN，应永久停用两种药物。

其他不良反应

输注相关反应1级或2级应中断或减慢输注速度，3级或4级应永久停药。基于CTCAE4.03版；考虑皮质类固醇治疗；若再次挑战阿昔替尼，应考虑根据阿昔替尼完整处方信息进行减量。

（2）特殊人群剂量调整

肝功能不全：若因治疗出现肝功能不全，调整剂量。对于已有肝功能不全的患者，不调整剂量。

肾功能不全：若因治疗出现肾功能不全，调整剂量。对于已有肾功能不全的患者，不调整剂量。

老年患者：老年患者不调整剂量。

3、给药方式

静脉给药：通过静脉输注给药。阿维鲁单抗(Avelumab)注射用浓缩液给药前必须稀释。不要通过同一静脉管路同时给予其他药物。使用无菌、无热原、低蛋白结合的0.2微米在线过滤器给药。

稀释：未稀释溶液应澄清，无色至微黄色。若混浊、变色或含沉淀，请勿使用。抽取适当剂量阿维鲁单抗(Avelumab)注射用浓缩液，稀释于含250mL0.45%或0.9%氯化钠注射液的输液袋中。轻轻倒置混合稀释后溶液；不要振摇。丢弃任何部分使用过的小瓶。

给药速度：60分钟内静脉输注。

4、监测

监测输注相关反应的体征和症状。定期评估肝酶、血清肌酐、血糖和甲状腺功能。考虑定期评估左心室射血分数。

与阿昔替尼联合使用时，更频繁监测肝酶。监测高血糖或糖尿病其他体征和症状。密切监测潜在免疫介导不良反应临床表现的体征和症状。密切监测干细胞移植相关并发症的早期表现。监测心血管事件的体征和症状。

5、预给药和预防

前4次输注前预给抗组胺药和对乙酰氨基酚；后续剂量根据临床判断以及既往输注反应史和严重程度给予预给药。

不良反应

1、常见不良反应

默克尔细胞癌患者中不良反应（≥20%）：疲劳、肌肉骨骼疼痛、输注相关反应、皮疹、恶心、便秘、咳嗽、腹泻。

接受维持治疗的尿路上皮癌患者中不良反应（≥20%）：疲劳、肌肉骨骼疼痛、尿路感染、皮疹。

既往治疗过的尿路上皮癌患者中不良反应（≥20%）：疲劳、输注相关反应、肌肉骨骼疼痛、恶心、食欲下降、尿路感染。

肾细胞癌患者中（联合阿昔替尼）不良反应（≥20%）：腹泻、疲劳、高血压、肌肉骨骼疼痛、恶心、黏膜炎、掌足红肿感觉异常、发音困难、食欲下降、甲状腺功能减退、皮疹、肝毒性、咳嗽、呼吸困难、腹痛、头痛。

2、严重不良反应

严重不良反应包括：严重和致死性免疫介导不良反应中出现免疫介导性肺炎 、免疫介导性结肠炎 肝毒性和免疫介导性肝炎 、免疫介导性内分泌病 、免疫介导性肾炎伴肾功能障碍 、免疫介导性皮肤不良反应等，以及出现潜在输注相关反应体征和症状，包含寒战、发热、呼吸困难（即气短、喘息）、荨麻疹、潮红、低血压以及背部或腹痛。

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注意事项

1、严重和致死性免疫介导不良反应

免疫介导不良反应可在PD-1/PD-L1阻断抗体开始治疗或停药后任何时间发生。早期识别和管理免疫介导不良反应对于确保PD-1/PD-L1阻断抗体安全使用至关重要。密切监测患者可能为潜在免疫介导不良反应临床表现的症状和体征。基线和治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。开始适当检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括适当专科会诊。根据严重程度暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)。通常，如需中断或停药，给予全身皮质类固醇治疗（泼尼松1至2mg/kg/天或等效剂量），直至改善至1级或以下。改善至1级或以下后，开始皮质类固醇逐渐减量，并持续至少1个月。对于免疫介导不良反应经皮质类固醇治疗未控制的患者，考虑给予其他全身免疫抑制剂。

（1）免疫介导性肺炎

已报告免疫介导性肺炎，有时致死。监测患者肺炎表现。根据严重程度暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)，并开始适当治疗。

（2）免疫介导性结肠炎

已报告免疫介导性结肠炎。监测患者结肠炎表现。根据严重程度暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)，并开始适当治疗。

（3）肝毒性和免疫介导性肝炎

已报告免疫介导性肝炎，有时致死。监测患者肝炎表现。治疗前和治疗期间定期评估肝功能检查（即ALT、AST、总胆红素）。根据严重程度暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)，并开始适当治疗。

（4）免疫介导性内分泌病

肾上腺功能不全：监测肾上腺功能不全表现。根据严重程度暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)，并开始适当治疗。垂体炎：监测垂体炎表现。根据严重程度暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)，并开始适当治疗。甲状腺疾病：监测甲状腺疾病表现。治疗前和治疗期间定期评估甲状腺功能。根据严重程度暂停或停用阿维鲁单抗(Avelumab)，并开始适当治疗。糖尿病：监测1型糖尿病表现，包括糖尿病酮症酸中毒。根据严重程度暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)，并开始适当治疗。

（5）免疫介导性肾炎伴肾功能障碍

已报告免疫介导性肾炎。监测患者肾炎表现。治疗前和治疗期间定期评估肌酐浓度。根据严重程度暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)，并开始适当治疗。

（6）免疫介导性皮肤不良反应

监测免疫介导性皮疹或皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）以及中毒性表皮坏死松解症（TEN）。根据严重程度暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)，并开始适当治疗。

（7）其他免疫介导效应

其他免疫介导不良反应包括心肌炎、心包炎、血管炎、胰腺炎、胃炎、十二指肠炎、脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/肌无力（包括加重）、吉兰-巴雷综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病、葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性、肌炎/多肌炎、横纹肌溶解（及相关后遗症包括肾衰竭）、关节炎、风湿性多肌痛、甲状旁腺功能减退、溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥和其他移植（包括角膜移植）排斥。根据严重程度暂停或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)，并开始适当治疗。

2、输注相关反应

已报告输注相关反应，有时严重或危及生命。前4次阿维鲁单抗(Avelumab)输注前预给对乙酰氨基酚和抗组胺药。监测患者输注相关反应表现。若发生输注相关反应，中断输注、降低输注速度或永久停用阿维鲁单抗(Avelumab)。

3、异基因造血和干细胞移植并发症

接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者可能发生致死性和其他严重并发症。密切随访患者移植相关并发症证据，并及时干预。

4、主要不良心血管事件（MACE）

阿维鲁单抗(Avelumab)联合阿昔替尼可导致严重和致死性心血管事件。考虑基线和定期评估左心室射血分数。监测心血管事件体征和症状。优化心血管危险因素管理，如高血压、糖尿病或血脂异常。发生3至4级心血管事件时停用阿维鲁单抗(Avelumab)和阿昔替尼。

5、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。可能破坏母体对胎儿的免疫耐受，增加胎儿丢失（流产、死产）风险；也可能增加免疫介导疾病风险。治疗期间避免妊娠。有生育潜力的女性在接受阿维鲁单抗(Avelumab)期间及末次给药后至少1个月使用有效避孕方法。若妊娠期间使用或患者怀孕，告知胎儿潜在风险。

6、免疫原性

有免疫原性潜力。已报告抗药抗体产生。对安全性影响未知。对清除率影响不被认为有临床意义。

禁忌症

无。

特殊人群

妊娠：可能对胎儿造成伤害。若已怀孕或计划怀孕，请立即就医。

哺乳：尚不清楚阿维鲁单抗(Avelumab)是否分布到人乳。治疗期间及末次给药后至少1个月停止母乳喂养。

有生育潜力的女性和男性：有生育潜力的女性在接受阿维鲁单抗(Avelumab)治疗期间及末次给药后至少1个月使用有效避孕方法。

儿童使用：尚未在<12岁儿科患者中确立安全性和有效性。在≥12岁儿科患者中治疗转移性默克尔细胞癌的安全性和有效性由成人数据支持。

老年使用：在包含≥65岁患者的临床试验中，老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性总体差异。

肝功能不全：未在肝功能不全患者中研究。基于轻或中度肝功能不全（胆红素≤3倍ULN），未观察到清除率有临床意义差异。

肾功能不全：未在肾功能不全患者中研究。基于轻至重度肾功能不全（肌酐清除率：89至15mL/分钟），未观察到清除率有临床意义差异。

药物相互作用

尚无正式药物相互作用研究。与阿昔替尼联合给药时，未观察到阿维鲁单抗(Avelumab)暴露有临床意义差异。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：每2周给药时，约4至6周达到稳态浓度。在每2周10至20mg/kg剂量范围内，全身暴露与剂量成比例；每2周给药时全身蓄积为1.25倍。

2、分布

程度：尚不清楚阿维鲁单抗(Avelumab)是否分布到人乳。

3、消除

预期通过蛋白水解降解途径代谢为小肽和氨基酸。

4、特殊人群

轻或中度肝功能不全（胆红素≤3倍ULN）对阿维鲁单抗(Avelumab)清除率无临床意义差异。

重度肝功能不全（总胆红素>3倍ULN）的影响未知。轻、中或重度肾功能不全（肌酐清除率：15至89mL/分钟）对阿维鲁单抗(Avelumab)清除率无临床意义差异。

年龄、性别、种族、PD-L1状态和肿瘤负荷对阿维鲁单抗(Avelumab)清除率无临床意义影响。

储存要求

2至8°C。不要冷冻；避光。稀释后溶液：室温≤4小时，或2至8°C≤24小时。不要冷冻；避光。