利妥昔单抗注射液(美罗华)

通用名称：Rituximab

商品名称：Rituxan、美罗华

英文名称：Rituximab

中文名称：利妥昔单抗注射溶液

全部名称：利妥昔单抗注射溶液、美罗华、Rituximab、Rituxan

适应症

1、非霍奇金淋巴瘤(NHL)

1)利妥昔单抗注射液(美罗华)适用于治疗患有以下疾病的成人患者:

a.复发或难治、低度恶性或滤泡性、CD20阳性、B细胞NHL(作为单一药物)。

b.既往未治疗的滤泡性、CD20阳性B细胞NHL联合一线化疗，以及对利妥昔单抗注射液(美罗华)产生完全或部分应答的患者联合化疗作为单药维持治疗。

c.一线环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(CVP)化疗后作为单一药物治疗的非进展性(包括病情稳定)、低分级、CD20阳性的B细胞NHL。

d.既往未治疗的弥漫性大B细胞、CD20阳性NHL联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松(CHOP)或其他蒽环类药物化疗方案。

2)利妥昔单抗注射液(美罗华)适用于治疗6个月及以上的儿童患者，包括:

a.既往未接受过化疗联合治疗的晚期CD20阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、伯基特样淋巴瘤(BLL)或成熟B细胞急性白血病(B-AL)。

2、慢性淋巴细胞白血病(CLL)

利妥昔单抗注射液(美罗华)联合氟达拉滨和环磷酰胺(FC)适用于治疗既往未治疗和既往治疗过的CD20阳性CLL病的成人患者。

3、类风湿性关节炎

利妥昔单抗注射液(美罗华)联合甲氨蝶呤适用于治疗对一种或多种TNF拮抗剂治疗反应不充分的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。

4、肉芽肿病伴多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)

利妥昔单抗注射液(美罗华)联合糖皮质激素适用于治疗2岁及以上肉芽肿病伴多血管炎(GPA)(韦格纳氏肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)的成人和儿童患者。

5、寻常天疱疮(PV)

利妥昔单抗注射液(美罗华)适用于治疗中度至重度寻常型天疱疮的成人患者。

剂型和规格

注射剂:利妥昔单抗注射液(美罗华)是供静脉注射的无色澄明溶液： 

1、100毫克/10毫升(10毫克/毫升),单剂量瓶装。

2、500毫克/50毫升(10毫克/毫升),单剂量瓶装。

用法用量

1、重要给药信息

仅通过静脉输注给药。请勿通过静脉推注或推注方式给药。

利妥昔单抗注射液(美罗华)只能由医护人员在适当的医疗支持下进行输注，以控制严重的输注相关反应，一旦发生可致命。

每次输液前进行预处理。

首次输注前:在开始利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗前，通过测量HBsAg和抗-hbsc对所有患者进行HBV感染筛查。获取首次给药前的全血细胞计数(CBC)，包括血小板。

治疗期间:在淋巴恶性肿瘤患者中，在利妥昔单抗注射液(美罗华)单药治疗期间，在利妥昔单抗注射液(美罗华)每个疗程之前获取全血细胞计数(CBC)以及差异和血小板计数。在利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗和化疗期间，通过每周至每月一次的差异计数和血小板计数获得CBC，在出现血细胞减少的患者中更为频繁。在RA、GPA或MPA患者中，在利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗期间，每隔2至4个月通过差异计数和血小板计数获得CBC。末次给药后继续监测血细胞减少症，直至消退。

a.首次输液:

标准输注:以50毫克/小时的速率开始输注。在无输注毒性的情况下，每30分钟以50毫克/小时为增量增加输注速率，最大值为400毫克/小时。

对于B细胞NHL/B-AL成熟的儿童患者:以0.5毫克/千克/小时(最大50毫克/小时)的速率开始输注。在无输注毒性的情况下，每30分钟增加输注速率0.5毫克/千克/小时，最大值为400毫克/小时。

b.后续输注:

标准输注:以100毫克/小时的速率开始输注。在无输注毒性的情况下，每隔30分钟以100毫克/小时为增量增加速率，最大值为400毫克/小时。

对于以前未治疗的滤泡性NHL和DLBCL成人患者:如果患者在第1周期中未发生3级或4级输液相关的不良事件，则可在第2周期中使用含糖皮质激素的化疗方案进行90分钟输液。以前30分钟给药总剂量的20%和随后60分钟给药总剂量的其余80%的速率开始给药。如果在第2周期中耐受90分钟输注，则在给药剩余的治疗方案时(直至第6或8周期)，可使用相同的速率。

患有具有临床意义的心血管疾病或在第2周期前循环淋巴细胞计数大于或等于5000/立方毫米的患者不应接受90分钟输注。

对于患有成熟B细胞NHL/B-AL的儿童患者:开始输注速率为1毫克/千克/小时(最大50毫克/小时)。在无输注毒性的情况下，每30分钟增加1毫克/千克/小时，最高为400毫克/小时。

c.中断输注或减慢输注速率以进行输注相关反应。症状改善后，以先前速率的一半继续输注。

2、非霍奇金淋巴瘤(NHL)的推荐剂量

根据以下时间表，推荐静脉输注剂量为375毫克/平方米:

a.复发性或难治性、低度恶性或滤泡性、CD20阳性、B细胞NHL

每周服用一次，每次4或8剂。

b.复发性或难治性、低度恶性或滤泡性、CD20阳性B细胞NHL的再治疗

每周服用一次，共4剂。

c.既往未治疗，滤泡性，CD20阳性，B细胞NHL

在每个化疗周期的第1天开始给药，最多8剂。对于完全或部分缓解的患者，在利妥昔单抗产品联合化疗完成后八周开始利妥昔单抗维持治疗。每8周服用一次利妥昔单抗，共12剂。

d.一线CVP化疗后无进展、低级别、CD20阳性、B细胞NHL

在完成CVP化疗的68循环后，每周给药一次，每次4剂，间隔6个月，最多16剂。

e.弥漫性大B细胞淋巴瘤

在每个化疗周期的第1天给药，最多8次输注。

f.6个月及6个月以上既往未治疗的成熟B细胞NHL/B-AL患儿

利妥昔单抗注射液(美罗华)与全身性Malin B淋巴细胞(LMB)化疗联合用药。总共输注了六次利妥昔单抗注射液(美罗华)，在诱导疗程(COPDAM1和COPDAM2)各两次，在CYM/CYVE的两个巩固疗程各一次。

表:利妥昔单抗注射液(美罗华)用于治疗儿童成熟B细胞型NHL/B-AL的药代动力学

3、慢性淋巴细胞白血病的推荐剂量(CLL)

推荐剂量为FC化疗开始前一天375毫克/平方米，然后在2至6循环的第1天为500毫克/平方米(每28天一次)。

4、作为治疗NHL的替伊莫单抗成份的推荐剂量

当用作替伊莫单抗治疗方案的一部分时，按照替伊莫单抗包装说明书输注250毫克/平方米。有关替伊莫单抗治疗方案的完整处方信息，请参阅替伊莫单抗包装说明书。

5、类风湿性关节炎(RA)的推荐剂量

a.利妥昔单抗注射液(美罗华)分两次静脉注射，每次1000毫克，每次间隔2周。

b.建议在每次输液前30分钟静脉注射100毫克甲基泼尼松龙或同等剂量的糖皮质激素，以降低输液相关反应的发生率和严重程度。

c.后续疗程应每24周或根据临床评估进行一次，但不得早于每16周一次。

d.利妥昔单抗注射液(美罗华)与甲氨蝶呤联合用药。

6、肉芽肿病伴多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)的推荐剂量

1)活性GPA/MPA成人患者的诱导治疗

a.对于GPA或MPA活性的患者，以375毫克/平方米静脉输注的形式给予利妥昔单抗，每周一次，持续4周。

b.糖皮质激素作为甲基泼尼松龙1000毫克，每天静脉注射，连续1-3天，然后口服泼尼松。该方案应在利坦治疗开始前或开始后14天内开始，并可能在利坦治疗4周诱导疗程期间和之后继续进行。

2)对通过诱导治疗实现疾病控制的GPA/MPA成年患者的随访治疗

a.以两次500毫克静脉输注的形式使用利妥昔单抗注射液(美罗华)，间隔两周，之后根据临床评估，每6个月静脉输注一次500毫克。

b.如果活性疾病的诱导治疗是使用利妥昔单抗注射液(美罗华)，则在最后一次使用利妥昔单抗注射液(美罗华)诱导输注后24周内或根据临床评估开始使用利妥昔单抗注射液(美罗华)进行随访治疗，但不得早于最后一次使用利妥昔单抗注射液(美罗华)诱导输注后16周。

c.如果活动性疾病的诱导治疗是使用其他标准护理免疫抑制剂，则在疾病控制完成后的4周内开始利妥昔单抗注射液(美罗华)随访治疗。

3)活性GPA/MPA儿童患者的诱导治疗

a.以375毫克/平方米的剂量静脉输注利妥昔单抗注射液(美罗华)，每周一次，持续4周。

b.首次输注利妥昔单抗注射液(美罗华)前，静脉注射甲基泼尼松龙30毫克/千克(不超过1克/天)，每日一次，持续3天。

甲基泼尼松龙静脉给药后，应根据临床实践继续口服类固醇。

4)对通过诱导治疗实现疾病控制的GPA/MPA儿童患者的随访治疗

a.使用利妥昔单抗注射液(美罗华)时，分两次250毫克/平方米静脉输注，间隔两周，之后根据临床评估，每6个月静脉输注一次250毫克/平方米。

b.如果使用利妥昔单抗注射液(美罗华)产品对活动性疾病进行诱导治疗，则应在最后一次使用利妥昔单抗注射液(美罗华)产品进行诱导输注后24周内或根据临床评估结果开始使用利妥昔单抗注射液(美罗华)进行后续治疗，但不得早于最后一次使用利妥昔单抗注射液(美罗华)产品进行诱导输注后16周。

c.如果活动性疾病的诱导治疗是使用其他标准护理免疫抑制剂，则在疾病控制完成后的4周内开始利妥昔单抗注射液(美罗华)随访治疗。

7、寻常型天疱疮(PV)的推荐剂量

a.在使用糖皮质激素的同时，分两次静脉注射利妥昔单抗注射液(美罗华)，每次1000毫克，每次间隔 2 周。

b.维持治疗

在第12个月及之后每6个月或根据临床评估以500毫克静脉输注形式给予利妥昔单抗注射液(美罗华)。

c.复发治疗

复发时以1000毫克静脉输注利妥昔单抗注射液(美罗华)的形式给药，并根据临床评估考虑恢复或增加糖皮质激素剂量。

随后输注利妥昔单抗的时间不得早于前一次输注后16周。

8、用药前和预防药物的推荐剂量

每次输注利妥昔单抗注射液(美罗华)前，先服用对乙酰氨基酚和抗组胺药。对于根据90分钟输注速率给予利妥昔单抗注射液(美罗华)的成人患者，应在输注前给予其化疗方案中的糖皮质激素成分。

对于患有成熟B细胞NHL/B-AL的儿童患者，在开始每次利妥昔单抗注射液(美罗华)静脉输注前30至60分钟，应服用对乙酰氨基酚和H1抗组胺药(苯海拉明或等效药)。

对于RA、GPA、MPA和PV患者，建议在每次输注前30分钟静脉注射甲基泼尼松龙100毫克或等效剂量。

在治疗期间和治疗后12个月内(如适用)，为CLL病患者提供肺孢子虫肺炎(PCP)和疱疹病毒感染的预防治疗。

在治疗期间以及最后一次输注利妥昔单抗注射液(美罗华)后至少6个月内，还建议对GPA和MPA患者进行五氯苯酚预防。

在利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗期间和之后，应考虑PV患者的五氯苯酚预防。

9、管理和存储

使用适当的无菌技术。给药前，应目视检查肠胃外药物产品是否存在微粒物质和变色。利妥昔单抗注射液(美罗华)应为透明无色液体。如果存在微粒或变色，请勿使用小瓶。

1)管理

使用无菌针头和注射器制备利妥昔单抗注射液(美罗华)。取出必要量的利妥昔单抗注射液(美罗华)，并在含有0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)的输液袋中稀释至最终浓度1毫克/毫升至4毫克/毫升。轻轻翻转袋子以混合溶液。请勿与其他药物混合或稀释。丢弃小瓶中剩余的未使用部分。

2)储存

用于输注的稀释利妥昔单抗注射液(美罗华)溶液可在2°C至8°C冷藏条件下储存24小时。研究显示，用于输注的稀释利妥昔单抗注射液(美罗华)溶液在室温下可再稳定24小时。但是，由于利妥昔单抗注射液(美罗华)溶液不含防腐剂，稀释溶液应储存在冷藏条件下(2°C至8°C)。未观察到利妥昔单抗注射液(美罗华)与聚氯乙烯或聚乙烯袋之间的不相容性。

不良反应

1、输液相关反应

2、严重粘膜皮肤反应

3、乙型肝炎再激活伴暴发性肝炎

4、进行性多灶性白质脑病

5、肿瘤溶解综合征

6、感染

7、心血管不良反应

8、肾毒性

9、肠梗阻和穿孔

注意事项

1、输液相关反应

利妥昔单抗注射液(美罗华)可导致严重的输液相关反应，包括致命反应。严重反应通常发生在首次输注期间，发病时间为30-120分钟。利妥昔单抗注射液(美罗华)引起的输液相关反应和后遗症包括荨麻疹、低血压、血管性水肿、缺氧、支气管痉挛、肺部浸润、急性呼吸窘迫综合征、心肌梗死、心室颤动、心源性休克、过敏性休克或死亡。

给药前，给患者服用抗组胺药和对乙酰氨基酚。对于RA、GPA、MPA和PV患者，建议在每次输注前30分钟静脉注射甲基泼尼松龙100毫克或等效剂量。对于患有成熟B细胞NHL/B-AL的儿童患者，在诱导期间利妥昔单抗之前作为化疗方案的一部分并根据后续周期的需要给予泼尼松。根据需要对输注相关反应进行医疗管理(例如，糖皮质激素、肾上腺素、支气管扩张剂或氧气)。根据输注相关反应的严重程度和所需的干预措施，暂时或永久停用利妥昔单抗注射液(美罗华)。症状缓解后，恢复输注，速率至少降低50%。密切监测以下患者:患有以下疾病的患者:既往有心脏或肺部疾病，既往有心肺不良反应的患者，以及循环恶性细胞数高(大于或等于25000/立方毫米)的患者。

2、严重粘膜皮肤反应

使用利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者可能会发生粘膜皮肤反应，其中一些会导致死亡。这些反应包括副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征、地衣样皮炎、水疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症。这些反应的发作具有可变性，包括在利妥昔单抗注射液(美罗华)暴露第一天发作的报告。对于出现严重粘膜皮肤反应的患者，停用利妥昔单抗注射液(美罗华)。严重粘膜皮肤反应患者再次服用利妥昔单抗注射液(美罗华)的安全性尚未确定。

3、乙型肝炎病毒(HBV)再激活

乙型肝炎病毒(HBV)再激活(在某些情况下导致暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡)可能发生在接受CD20定向溶细胞抗体(包括利妥昔单抗注射液(美罗华))治疗的患者中。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阳性的患者以及HBsAg呈阴性但乙型肝炎核心抗体(抗-hbsc)呈阳性的患者中均有病例报告。在似乎已解决乙型肝炎感染(即HBsAg阴性、抗-hbsc阳性和乙型肝炎表面抗体[抗-HBs]阳性)的患者中也发生了再激活。

HBV再激活被定义为HBV复制的突然增加，表现为先前HBsAg阴性和抗-hbsc阳性的患者血清HBV DNA水平或HBsAg检测值的快速增加。HBV复制重新激活后，通常会出现肝炎，即转氨酶水平升高。在严重病例中，可发生胆红素水平升高、肝功能衰竭和死亡。

开始利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗前，通过测量HBsAg和抗-hbsc筛查所有HBV感染患者。对于有证据表明既往感染过乙型肝炎(HBsAg阳性[无论抗体状态如何]或HBsAg阴性但抗-hbsc阳性)的患者，在利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗之前和/或期间，咨询具有管理乙型肝炎专业知识的医生，以了解HBV抗病毒治疗的监测和考虑。

在利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗期间及治疗后的几个月内，监测有当前或既往HBV感染证据的患者是否有肝炎或HBV再激活的临床和实验室体征。据报告，在完成利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗后24个月，HBV再激活。

在服用利妥昔单抗注射液(美罗华)期间出现HBV再激活的患者中，立即停止利妥昔单抗注射液(美罗华)和任何伴随的化疗，并进行适当的治疗。关于在出现HBV再激活的患者中恢复利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的安全性，现有数据不足。对于HBV再激活消退的患者，应与具有管理HBV经验的医生讨论是否恢复利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗。

4、进行性多灶性白质脑病(PML)

在接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的血液恶性肿瘤或自身免疫性疾病患者中，可发生导致PML和死亡的JC病毒感染。大多数诊断为PML的恶性血液病患者接受了利妥昔单抗注射液(美罗华)联合化疗或作为造血干细胞移植的一部分。自身免疫性疾病患者既往或同时接受免疫抑制治疗。大多数PML病例在最后一次输注利妥昔单抗注射液(美罗华)后12个月内被诊断出。

考虑对任何有新发神经系统表现的患者的PML诊断。PML评估包括但不限于咨询神经科医生、脑部MRI和腰椎穿刺。

在出现PML病的患者中，停用利妥昔单抗注射液(美罗华)，并考虑停用或减少任何联合化疗或免疫抑制治疗。

5、肿瘤溶解综合征(TLS)

急性肾衰竭、高钾血症、低钙血症、高尿酸血症或肿瘤溶解引起的高磷血症(有时是致命的)可在NHL患者首次输注利妥昔单抗注射液(美罗华)后的12-24小时内发生。大量循环的恶性细胞(大于或等于至25000/立方毫米)或较高的肿瘤负荷，会增加TLS的风险。

对TLS高危患者进行积极的静脉水化和抗高尿酸血症治疗。纠正电解质异常，监测肾功能和体液平衡，并实施支持性护理，包括按指示进行透析。

6、感染

在基于利妥昔单抗注射液(美罗华)的治疗期间和之后，可能会发生严重的(包括致命的)细菌、真菌和新的或重新激活的病毒感染。在一些长期低γ球蛋白血症(定义为利妥昔单抗注射液(美罗华)暴露后11个月以上的低γ球蛋白血症)患者中，曾报告有感染。新的或重新激活的病毒感染包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、细小病毒B19、水痘带状疱疹病毒、西尼罗病毒以及乙型和丙型肝炎。严重感染时停用利妥昔单抗注射液(美罗华)，并进行适当的抗感染治疗。利妥昔单抗注射液(美罗华)不建议用于严重活动性感染患者。

7、心血管不良反应

接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者可能发生心脏不良反应，包括心室颤动、心肌梗死和心源性休克。对于严重或危及生命的心律失常，应停止输液。对于出现具有临床意义的心律失常或有心律失常或心绞痛病史的患者，在所有利妥昔单抗注射液(美罗华)输注期间和之后进行心脏监测。

8、肾毒性

非霍奇金淋巴瘤患者服用利妥昔单抗注射液(美罗华)后可能出现严重(包括致命)的肾毒性。在临床试验期间，经历肿瘤溶解综合征的患者和接受NHL联合顺铂治疗的患者中发生了肾毒性。顺铂和利妥昔单抗注射液(美罗华)联合治疗不是经批准的治疗方案。密切监测肾功能衰竭体征，对血清肌酸酐升高或少尿的患者停用利妥昔单抗注射液(美罗华)。

9、肠梗阻和穿孔

接受利妥昔单抗注射液(美罗华)联合化疗的患者会出现腹痛、肠梗阻和穿孔，在某些情况下会导致死亡。在上市后报告中，NHL患者记录的胃肠道穿孔的平均时间为6(范围1-77)天。评估是否出现腹痛或反复呕吐等梗阻症状。

10、免疫接种

尚未研究利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗后使用活病毒疫苗免疫的安全性，且在治疗前或治疗期间不建议使用活病毒疫苗接种。

对于接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者，医生应审查患者的疫苗接种状态，如有可能，在开始利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗前，应根据当前免疫指南更新患者的所有免疫接种，并至少在利妥昔单抗注射液(美罗华)疗程前4周接种非活疫苗。

在一项随机、对照研究中，在接受利妥昔单抗注射液(美罗华)和甲氨蝶呤治疗(MTX)的RA患者中，与单独接受MTX治疗的患者相比，评估了利妥昔单抗注射液(美罗华)对免疫反应的影响。

与单独使用MTX治疗的患者相比，使用利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX治疗的患者对肺炎球菌疫苗接种(T细胞非依赖性抗原)的应答(通过对12种血清型中至少6种的抗体滴度升高来测量)较低(19%对61%)。与单独接受MTX治疗的患者相比，接种后利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX组中产生可检测水平的抗匙孔血蓝蛋白抗体(一种新型蛋白抗原)的患者比例较低(47%对93%)。

与仅接受MTX治疗的患者相比，接受利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX治疗的患者对破伤风类毒素疫苗(一种具有现有免疫力的T细胞依赖抗原)的阳性反应相似(39%对42%)。念珠菌皮肤试验(评估迟发型超敏反应)保持阳性的患者比例也相似(77%的患者服用利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX，而单独服用MTX的患者为70%)。

利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗组的大多数患者在免疫时B细胞计数低于正常下限。这些发现的临床意义尚不清楚。

11、胚胎-胎儿毒性

根据人类数据，利妥昔单抗注射液(美罗华)可导致胎儿因在子宫内接触利妥昔单抗而导致B细胞淋巴细胞减少。告知孕妇胎儿可能面临的风险。建议具有生育能力的女性在接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗期间以及最后一次用药后的12个月内采取有效的避孕措施。

12、在RA、GPA和MPA、PV中与甲氨蝶呤以外的其他生物制剂和DMARDS合用

在利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗后出现外周B细胞耗竭的RA患者中，使用甲氨蝶呤以外的生物制剂或疾病改善抗风湿药(DMARDs)的安全性数据有限。如果同时使用生物制剂和/或DMARDs，则密切观察患者是否有感染迹象。在使用利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗后出现外周B细胞耗竭的GPA或MPA或PV患者中，尚未研究使用皮质类固醇以外的联合免疫抑制剂。

13、用于以前对肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂无不良反应的RA患者

尽管在四项针对既往对非生物学DMARDs反应不充分的RA患者的对照试验中以及在一项针对MTX幼稚患者的对照试验中支持利妥昔单抗注射液(美罗华)的疗效，但尚未在这些人群中建立良好的风险-获益关系。不建议在先前对一种或多种TNF拮抗剂无不良反应的RA患者中使用利妥昔单抗注射液(美罗华)。

特殊人群用药

1、妊娠期

基于人类数据，利妥昔单抗注射液(美罗华)可导致不良发育结果，包括胎儿期接触利妥昔单抗注射液(美罗华)的婴儿出现B细胞淋巴细胞减少症。在动物生殖研究中，在器官形成期静脉注射利妥昔单抗注射液(美罗华)给妊娠动物，会导致新生胎仔淋巴B细胞减少，其剂量(根据AUC值)为人体2克剂量暴露量的 80%。告知孕妇胎儿面临的风险。

2、哺乳期

关于利妥昔单抗注射液(美罗华)在人乳中的存在及其对母乳喂养儿童的影响的数据有限，也没有关于其对产乳量影响的数据。在哺乳期动物的乳汁中检测到利妥昔单抗，母体IgG存在于人类母乳中。据报告，利妥昔单抗注射液(美罗华)在人母乳中的排泄浓度也较低。  鉴于这一结果对儿童的临床意义尚不清楚，建议女性在使用利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗期间以及最后一次用药后的6个月内不要哺乳，因为母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应。

3、具有生殖潜力的男性和女性

利妥昔单抗对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。

在开始利妥昔单抗注射液(美罗华)之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

告知有生殖潜力的女性在使用利妥昔单抗治疗期间和末次给药后12个月内使用有效避孕方法。

4、儿童用药

1)肉芽肿病伴多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)

利妥昔单抗注射液(美罗华)适用于治疗2岁及以上GPA和MPA患儿的GPA和MPA。不适用于2岁以下GPA或MPA的儿童患者。

利妥昔单抗注射液(美罗华)用于治疗6岁及以上GPA和MPA儿童患者的证据来自对成年GPA和MPA患者进行的充分且对照良好的利妥昔单抗注射液(美罗华)研究；一项针对6岁及以上GPA和MPA活性儿童患者的试验；和群体药代动力学(PK)分析，显示6岁至17岁的成人和儿童患者中相似的药物暴露水平。使用利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗2岁至6岁以下GPA和MPA儿童患者得到2岁及以上患者PK模型和6岁以下利妥昔单抗注射液(美罗华)儿童患者安全性数据的支持。

该儿科试验是一项多中心、开放标签、单臂研究(GPA/MPA研究4)，旨在评估在6个月的缓解诱导期和最少12个月的随访期(最长54个月)期间，在25名GPA和MPA活性的儿童患者(6名6岁至12岁以下的患者和19名12岁至17岁的患者)中使用利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)的安全性、PK和探索性疗效。

2)成熟B细胞型NHL/B-AL

在6个月及以上的儿童患者中，已确定利妥昔单抗注射液(美罗华)联合化疗治疗先前未治疗的晚期CD20阳性DLBCL/BL/BLL/B-AL的安全性和有效性。一项针对1岁及以上儿童患者的充分且良好对照研究的证据支持利妥昔单抗注射液(美罗华)用于此适应症，该研究的基础是，预计6个月至1岁以下儿童患者的晚期病程与1岁及以上儿童患者相似，从而可将数据外推至更年轻的儿童患者并使用药代动力学建模。3岁以下患者的感染发生率高于3岁及以上患者。

在年龄小于6个月的儿童患者中，尚未确定利妥昔单抗注射液(美罗华)联合化疗对先前未治疗的晚期CD20阳性DLBCL/BL/BLL/B-AL的安全性和有效性。

利妥昔单抗注射液(美罗华)在CLL儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

3)类风湿性关节炎与寻常型天疱疮

利妥昔单抗注射液(美罗华)在PV或RA儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

未在患有多关节幼年特发性关节炎(PJIA)的儿童患者中研究利妥昔单抗注射液(美罗华)，因为担心在幼年免疫系统发育过程中B细胞耗竭会导致长期免疫抑制。

5、老年用药

1)弥漫性大B细胞淋巴瘤

在三项随机、活性对照试验中评估的DLBCL患者中，927例患者接受了利妥昔单抗注射液(美罗华)联合化疗。其中，396人(43%)年龄在65岁或以上，123人(13%)年龄在75岁或以上。未观察到这些患者与较年轻患者之间的总体疗效差异。心脏不良反应(主要是室上性心律失常)在老年患者中发生频率更高。严重的肺部不良反应在老年人中也更常见，包括肺炎和肺炎。

2)低度恶性或滤泡性非霍奇金淋巴瘤

在NHL研究5中评估的既往未经治疗的滤泡性NHL患者，在对利妥昔单抗注射液(美罗华)联合化疗产生反应后，随机接受利妥昔单抗注射液(美罗华)作为单药维持治疗组(n=505)或观察组(n=513)。其中，123例(24%)患者年龄在65岁或以上。在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。其他关于低级别或滤泡性、cd20阳性、b细胞NHL的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

3)慢性淋巴细胞白血病

在两项随机活性对照试验中评估的CLL病患者中，676名接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者中有243名(36%)为65岁或以上；其中，100例接受利妥昔单抗治疗的患者(15%)年龄为70岁或以上。

在按年龄定义的探索性分析中，在CLL研究1或CLL研究2中，在70岁及以上的患者中没有观察到在氟达拉滨和环磷酰胺中加入利妥昔单抗注射液(美罗华)的获益；在CLL研究2中，65岁及以上的患者中加入利妥昔单抗注射液(美罗华)到氟达拉滨和环磷酰胺中也没有观察到获益。与较年轻的患者相比，70岁或以上的患者接受的氟达拉滨和环磷酰胺的剂量强度较低，无论是否添加利妥昔单抗注射液(美罗华)。在CLL研究1中，利妥昔单抗注射液(美罗华)的剂量强度在老年和青年患者中相似，但在CLL研究2中，老年患者接受的利妥昔单抗注射液(美罗华)剂量强度较低。

接受R-FC治疗的70岁及以上患者中，3级和4级不良反应的发生率高于中性粒细胞减少症的年轻患者[44%对31% (CLL研究1)；56%对39% (CLL研究2)]，发热性中性粒细胞减少症[16%对6% (NHL研究10 (NCT00719472)]，贫血[5%对2% (CLL研究1)；21%对10% (CLL研究2)]、血小板减少症[19%对8%(CLL研究2)]、全血细胞减少症[7%对2% (CLL研究1)；7%对2% (CLL研究2)]和感染[30%对14% (CLL研究2)]。

4)类风湿性关节炎

在迄今完成的全球RA研究的2578名患者中，12%为65-75年龄组，2%为75岁及以上年龄组。老年患者和青年患者的不良反应发生率相似。严重不良反应(包括严重感染、恶性肿瘤和心血管事件)的发生率在老年患者中较高。

5)肉芽肿病伴多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿病)和显微镜下多血管炎

在GPA/MPA研究1中接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的99例GPA和MPA患者中，36例(36%)为65岁及以上，8例(8%)为75岁及以上。未观察到65岁及以上患者与较年轻患者之间的总体疗效差异。65岁及以上患者的所有严重不良事件的总发生率和发生率较高。临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定他们的反应是否与较年轻受试者不同。

在GPA/MPA研究2中，纳入的患者中有30名(26%)至少为65岁，其中12名患者接受了非美国许可的利妥昔单抗治疗，18名患者接受了硫唑嘌呤治疗。临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定他们的反应是否与较年轻受试者不同。

6)寻常型天疱疮

在接受非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的46名患者中，15名(33%)患者年龄为65岁及以上。临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定他们的反应是否与年轻患者不同。

药物相互作用

尚未对利妥昔单抗注射液(美罗华)进行正式的药物相互作用研究。在CLL患者中，利妥昔单抗注射液(美罗华)未改变氟达拉滨或环磷酰胺的系统暴露。在RA患者的临床试验中，甲氨蝶呤或环磷酰胺联合给药未改变利妥昔单抗注射液(美罗华)的药代动力学。

成分

活性成分:重组利妥昔单抗

辅料:枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。

性状

注射剂

贮存方法

1、将利妥昔单抗注射液(美罗华)小瓶储存在2°C至8°C的冷藏条件下。

2、利妥昔单抗注射液(美罗华)药瓶应避免阳光直射。

3、请勿冷冻或摇晃。

生产厂家

基因泰克