艾美赛珠单抗(Emicizumab)的适应症及用药指南

艾美赛珠单抗（Emicizumab、Hemlibra）由瑞士罗氏研发生产，是血友病A治疗领域的创新药物。血友病A是一种先天性凝血因子Ⅷ缺乏症，患者易频繁出血。艾美赛珠单抗适用范围广泛，无论成人还是新生儿及以上儿科患者，无论体内是否存在凝血因子Ⅷ抑制物，都能使用该药进行常规预防治疗。它通过有效作用机制，可预防或显著降低患者出血发作的频率，减少因出血带来的身体损伤与健康风险，为血友病A患者的生活质量提升提供了有力保障。

艾美赛珠单抗适应症

艾美赛珠单抗适用于对成人及新生儿（含）以上儿科血友病A（先天性凝血因子Ⅷ缺乏症）患者（无论是否存在凝血因子Ⅷ抑制物）进行常规预防治疗，以预防或降低出血发作频率。

艾美赛珠单抗用法用量

1、推荐剂量

本品仅用于皮下注射。

推荐给药方案为：前4周每周皮下注射1次负荷剂量，每次3mg/kg；之后采用维持剂量，可选择以下任一方案：

每周1次，每次1.5mg/kg；

每2周1次，每次3mg/kg；

每4周1次，每次6mg/kg。

维持剂量的选择应由医疗保健提供者根据临床判断确定，同时可考虑能提高患者依从性的给药方案。

开始艾美赛珠单抗预防治疗前1天，应停用旁路制剂的预防用药。

在艾美赛珠单抗预防治疗的第1周，可继续使用凝血因子Ⅷ（FVIII）制品进行预防治疗。

2、漏服剂量

若漏服1剂艾美赛珠单抗，应尽快补服，然后恢复正常给药方案。不得在同一天服用2剂以弥补漏服剂量。

艾美赛珠单抗不良反应

最常见的不良反应（发生率≥10%）是注射部位反应、头痛和关节痛。

艾美赛珠单抗禁忌症

尚不明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

艾美赛珠单抗注意事项

1、艾美赛珠单抗（HEMLIBRA）与活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）相关的血栓性微血管病（TMA）

在临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者，若24小时内使用活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）的累积剂量平均＞100U/kg且持续24小时及以上，有血栓性微血管病（TMA）病例报告。

若接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者必须使用aPCC，需权衡利弊。由于艾美赛珠单抗半衰期较长，末次给药后，其与aPCC发生相互作用的潜在风险可能持续长达6个月。使用aPCC期间需监测患者是否出现血栓性微血管病；若出现符合血栓性微血管病的临床症状和/或实验室检查结果，应立即停用aPCC并暂停艾美赛珠单抗预防治疗，同时根据临床指征进行处理。血栓性微血管病完全缓解后，是否重新启动艾美赛珠单抗预防治疗，需逐例评估利弊。

2、艾美赛珠单抗（HEMLIBRA）与活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）相关的血栓栓塞

在临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者，若24小时内使用活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）的累积剂量平均＞100U/kg且持续24小时及以上，有血栓栓塞事件报告。

若接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者必须使用aPCC，需权衡利弊。由于艾美赛珠单抗半衰期较长，末次给药后，其与aPCC发生相互作用的潜在风险可能持续长达6个月。使用aPCC期间需监测患者是否出现血栓栓塞；若出现符合血栓栓塞的临床症状、影像学表现或实验室检查结果，应立即停用aPCC并暂停艾美赛珠单抗预防治疗，同时根据临床指征进行处理。血栓栓塞事件完全缓解后，是否重新启动艾美赛珠单抗预防治疗，需逐例评估利弊。

3、免疫原性

艾美赛珠单抗治疗可能诱导产生抗药抗体。临床试验中，接受艾美赛珠单抗治疗的患者中，5.1%（34/668）报告出现抗艾美赛珠单抗抗体。

大多数存在抗艾美赛珠单抗抗体的患者，其艾美赛珠单抗血浆浓度未发生变化，出血事件也未增加；但在罕见病例中（发生率＜1%），中和抗体的存在可能导致血浆药物浓度降低，进而与疗效丧失相关。

需监测患者是否出现疗效丧失的临床体征（如突破性出血事件增加）；若观察到相关体征，应及时评估原因，若怀疑存在抗艾美赛珠单抗中和抗体，需考虑调整治疗方案。

4、对实验室凝血功能检查的干扰

艾美赛珠单抗会影响基于内源性凝血途径的实验室检查，包括活化凝血时间（ACT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT），以及所有基于aPTT的检测（如一期法凝血因子Ⅷ（FVIII）活性检测）。

因此，接受艾美赛珠单抗治疗的患者，其基于内源性凝血途径的实验室检查结果，不得用于监测艾美赛珠单抗活性、确定凝血因子替代治疗或抗凝治疗的剂量，也不得用于检测FVIII抑制物滴度。

艾美赛珠单抗特殊人群用药

1、妊娠期

目前尚无孕妇使用艾美赛珠单抗的相关数据，无法评估药物相关的重大出生缺陷和流产风险。尚未开展艾美赛珠单抗的动物生殖研究，也不清楚孕妇使用艾美赛珠单抗是否会导致胎儿伤害或影响生育能力。

仅当对母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期使用艾美赛珠单抗。

2、哺乳期

目前尚无关于艾美赛珠单抗是否存在于人乳汁中、对母乳喂养婴儿的影响，或对乳汁分泌影响的数据。已知人免疫球蛋白G（IgG）可存在于人乳汁中。

需综合考虑母乳喂养对婴儿的发育与健康益处、母亲对艾美赛珠单抗的临床需求，以及艾美赛珠单抗或母亲基础疾病可能对母乳喂养婴儿产生的潜在不良影响。

3、有生殖潜力的女性和男性

有生育潜力的女性在接受艾美赛珠单抗治疗期间，应采取避孕措施。

4、儿科用药

艾美赛珠单抗在儿科患者中的安全性和有效性已确立。其用于血友病A儿科患者的依据来自两项随机试验（HAVEN1和HAVEN3）及两项单臂试验（HAVEN2和HAVEN4）：

所有临床试验均纳入了47例青少年患者（12岁至＜18岁）；

仅HAVEN2纳入了55例儿童患者（2岁至＜12岁）和5例婴儿患者（1个月至＜2岁）。

不同年龄组患者的疗效未观察到差异。

在按体重给药的同等剂量下，6个月以上儿科患者与成人患者的艾美赛珠单抗稳态血浆谷浓度相当；预计6个月以下儿科患者的艾美赛珠单抗浓度较低。

总体而言，接受艾美赛珠单抗治疗的儿科患者，其不良反应类型与血友病A成人患者相似。

5、老年用药

艾美赛珠单抗的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定该人群与年轻患者的应答是否存在差异。其他临床报告也未发现老年人与年轻患者的应答差异。

艾美赛珠单抗药物相互作用

1、与活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）联用导致的高凝状态

临床经验表明，艾美赛珠单抗与活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）之间存在药物相互作用。

2、药物与实验室检查的相互作用

艾美赛珠单抗可恢复缺失的活化凝血因子Ⅷ（FVIIIa）的十因子复合物辅因子活性。基于内源性凝血途径的凝血功能实验室检查（如活化部分凝血活酶时间aPTT），会测量总凝血时间（包括凝血酶将FVIII激活为FVIIIa所需的时间）。

由于艾美赛珠单抗无需通过凝血酶激活，这类基于内源性凝血途径的检查会显示凝血时间过度缩短；而这种过度缩短的内源性凝血时间，会干扰所有基于aPTT的单因子检测（如一期法凝血因子Ⅷ活性检测）。不过，采用显色法或免疫法的单因子检测不受艾美赛珠单抗影响，可用于治疗期间的凝血参数监测，但凝血因子Ⅷ显色活性检测需特别注意，具体说明如下：

凝血因子Ⅷ显色活性检测所用试剂可能含人源或牛源凝血蛋白：

含有人源凝血因子的检测会对艾美赛珠单抗产生应答，但可能高估其临床止血潜力；

含有牛源凝血因子的检测对艾美赛珠单抗不敏感（无法检测其活性），可用于监测内源性或输注的凝血因子Ⅷ活性，或检测抗凝血因子Ⅷ抑制物。

艾美赛珠单抗在存在抗凝血因子Ⅷ抑制物的情况下仍能保持活性，因此在基于凝血的Bethesda试验（用于检测凝血因子Ⅷ功能性抑制物）中，可能出现假阴性结果。此时应采用对艾美赛珠单抗不敏感的、基于牛源凝血因子Ⅷ显色法的Bethesda检测。

由于艾美赛珠单抗半衰期较长，末次给药后，其对凝血功能检查的影响可能持续长达6个月。

艾美赛珠单抗药物过量

尚不明确。

艾美赛珠单抗药代动力学

在皮下给药剂量范围为0.3mg/kg（获批推荐起始剂量的0.1倍）至6mg/kg时，艾美赛珠单抗的药代动力学呈剂量依赖性。

血友病A患者前4周每周皮下注射1次3mg/kg的艾美赛珠单抗负荷剂量后，第5周的平均（±标准差）血浆谷浓度达到52.6±13.6μg/mL。

吸收

皮下给药后，艾美赛珠单抗的平均（±标准差）吸收半衰期为1.6±1天。

皮下注射1mg/kg剂量时，其绝对生物利用度在80.4%至93.1%之间。在腹部、上臂和大腿部位进行皮下注射后，观察到的药代动力学特征相似。

分布

艾美赛珠单抗的平均表观分布容积（变异系数百分比[%CV]）为10.4L（26.0%）。

消除

艾美赛珠单抗的平均表观清除率（变异系数百分比[%CV]）为0.27L/天（28.4%），平均表观消除半衰期（±标准差）为26.9±9.1天。