雷沙吉兰(rasagiline)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

雷沙吉兰(rasagiline)是一种第二代单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，由以色列梯瓦制药公司(Teva)和丹麦灵北公司(Lundbeck)联合开发。

雷沙吉兰(rasagiline)适应症

雷沙吉兰片适用于治疗帕金森病(PD)。

雷沙吉兰(rasagiline)用法用量

1、剂量推荐

当雷沙吉兰片作为单药治疗或作为未服用左旋多巴患者的辅助治疗时，患者可以开始服用推荐剂量为每日一次口服1mg的雷沙吉兰片。

对于服用左旋多巴（伴或不伴其他帕金森病药物，如多巴胺激动剂、金刚烷胺、抗胆碱能药物）的患者，雷沙吉兰片的推荐起始剂量为每日一次0.5mg。如果患者耐受每日0.5mg的剂量但未达到足够的临床反应，剂量可增加至每日一次1mg。

当雷沙吉兰片与左旋多巴联合使用时，可根据个体反应考虑减少左旋多巴的剂量。

不应超过雷沙吉兰片的推荐剂量，因为有高血压风险。

2、服用环丙沙星或其他CYP1A2抑制剂的患者

同时服用环丙沙星或其他CYP1A2抑制剂的患者，雷沙吉兰片的剂量不应超过每日一次0.5mg。

3、肝功能不全患者

轻度肝功能不全患者的雷沙吉兰片剂量不应超过每日一次0.5mg。中度或重度肝功能不全患者不应使用雷沙吉兰片。

4、剂型和规格

雷沙吉兰0.5mg片剂：白色至类白色、圆形、扁平、斜面片，一侧刻有“C12”，另一侧为空白。

雷沙吉兰1mg片剂：白色至类白色、圆形、扁平、斜面片，一侧刻有“C13”，另一侧为空白。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

5、滥用

在小鼠和大鼠中进行的研究未揭示任何药物滥用和依赖的潜在风险。临床试验未揭示任何滥用、耐受或身体依赖的潜在证据；然而，尚未进行旨在评估这些效应的人体系统研究。

6、依赖

在小鼠和大鼠中进行的研究未揭示任何药物滥用和依赖的潜在风险。临床试验未揭示任何滥用、耐受或身体依赖的潜在证据；然而，尚未进行旨在评估这些效应的人体系统研究。

7、过量

在一项对接受慢性左旋多巴治疗的患者进行的剂量递增研究中，服用10毫克雷沙吉兰片后，有三例心血管副作用（包括高血压和体位性低血压）的报告，这些副作用在治疗停止后得到缓解。

没有雷沙吉兰片过量的特异性解毒剂。以下建议是基于假设雷沙吉兰片过量可以模拟非选择性MAOI中毒。非选择性MAOI过量的治疗是对症和支持性的。应通过适当措施支持呼吸，包括气道管理、使用补充氧气和机械通气辅助（根据需要）。

应密切监测体温，可能需要进行高强度的发热管理，维持液体和电解质平衡至关重要。因此，在雷沙吉兰片过量的情况下，应观察饮食酪胺限制数周，以降低高血压酪胺反应的风险。

雷沙吉兰(rasagiline)禁忌症

1、禁止将雷沙吉兰片与哌替啶、曲马多、美沙酮、丙氧酚和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)（包括其他选择性MAO-B抑制剂）联合使用，因为有血清素综合征的风险[参见警告和注意事项(5.2)]。停用雷沙吉兰片与开始使用这些药物治疗之间应至少间隔14天。

2、禁止将雷沙吉兰片与圣约翰草和环苯扎林联合使用。

3、禁止将雷沙吉兰片与右美沙芬联合使用，因为有发生精神病发作或异常行为的风险。

雷沙吉兰(rasagiline)注意事项

1、高血压

使用雷沙吉兰片治疗期间可能发生高血压恶化。如果血压持续升高，可能需要进行药物调整。监测患者是否出现新发高血压，或开始服用雷沙吉兰片后血压控制不佳的情况。

2、血清素综合征

已有报告显示，同时使用抗抑郁药（例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂-SSRIs、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂-SNRIs、三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药、三唑吡啶类抗抑郁药）和非选择性MAOI（例如，苯乙肼、反苯环丙胺），或选择性MAO-B抑制剂（如司来吉兰(Eldepryl)和雷沙吉兰片）会发生血清素综合征。

血清素综合征的症状包括行为和认知/精神状态改变（例如，精神错乱、轻躁狂、幻觉、激动、谵妄、头痛和昏迷）、自主神经效应（例如，晕厥、寒战、出汗、高烧/高热、高血压、心动过速、恶心、腹泻）以及躯体效应（例如，肌肉强直、肌阵挛、肌肉抽搐、以阵挛表现的反射亢进和震颤），血清素综合征可能导致死亡。

停用雷沙吉兰片与开始使用SSRI、SNRI、三环类、四环类或三唑吡啶类抗抑郁药治疗之间应至少间隔14天。

由于某些抗抑郁药（例如，氟西汀及其活性代谢物）的半衰期较长，停用氟西汀与开始使用雷沙吉兰片之间应至少间隔五周（如果氟西汀是长期和/或较高剂量处方，可能需要更长时间）。

3、在日常活动期间入睡和嗜睡

在开始雷沙吉兰片治疗前，应告知患者可能出现嗜睡的潜在风险，并特别询问可能增加雷沙吉兰片风险的因素，如同时使用镇静药物、存在睡眠障碍，以及同时使用会升高雷沙吉兰血浆浓度的药物（例如，环丙沙星）。

如果患者出现显著的日间嗜睡或在需要主动参与的活动（例如驾驶机动车、交谈、进食）期间入睡发作，通常应停用雷沙吉兰片。

如果决定让这些患者继续服用雷沙吉兰片，应建议他们避免驾驶和其他潜在危险的活动，没有足够信息表明减少剂量可以消除在日常活动期间入睡的发作。

4、环丙沙星或其他CYP1A2抑制剂

同时使用环丙沙星和其他CYP1A2抑制剂的患者，其雷沙吉兰血浆浓度可能增加高达2倍。同时服用环丙沙星或其他CYP1A2抑制剂的患者，雷沙吉兰片的剂量不应超过每日一次0.5mg。

5、肝功能不全

肝功能不全患者的雷沙吉兰血浆浓度可能升高。轻度肝功能不全患者应给予雷沙吉兰片每日一次0.5mg的剂量。中度或重度肝功能不全患者不应使用雷沙吉兰片。

6、低血压/体位性低血压

作为单药治疗时，雷沙吉兰片1mg/天与降低血压或体位性低血压相关的明确风险没有增加。

当作为左旋多巴的辅助治疗时，体位性低血压作为不良反应的报告频率约为：雷沙吉兰片0.5mg治疗组6%，雷沙吉兰片1mg治疗组9%，安慰剂组3%。

体位性低血压导致停药和提前退出临床试验的情况：雷沙吉兰片1mg/天治疗组有1例（0.7%）患者，雷沙吉兰片0.5mg/天治疗组无患者，安慰剂治疗组无患者。

7、运动障碍

当作为左旋多巴的辅助治疗时，雷沙吉兰片可能引起运动障碍或增强多巴胺能副作用并加重预先存在的运动障碍，减少左旋多巴剂量可能减轻这种副作用。

8、幻觉/精神病样行为

上市后报告表明，患者在雷沙吉兰片治疗期间或开始或增加雷沙吉兰片剂量后，可能会出现新的或恶化的精神状态和行为改变，可能很严重，包括精神病样行为。

其他用于改善帕金森病症状的药物可能对思维和行为有类似的影响。这种异常思维和行为可包括一种或多种表现，如偏执观念、妄想、幻觉、精神错乱、精神病样行为、定向障碍、攻击行为、激动和谵妄。

应告知患者可能出现幻觉，并指导他们一旦出现应立即报告给其医疗保健提供者。

患有严重精神病的患者通常不应使用雷沙吉兰片治疗，因为增加中枢多巴胺能张力可能加重精神病。此外，许多降低中枢多巴胺能张力的精神病治疗方法可能会降低雷沙吉兰片的有效性。

如果患者在服用雷沙吉兰片期间出现幻觉或精神病样行为，应考虑减少剂量或停止用药。

9、冲动控制/强迫行为

病例报告表明，患者在服用一种或多种增加中枢多巴胺能张力的药物（包括雷沙吉兰片，这些药物通常用于治疗帕金森病）时，可能会体验到强烈的赌博冲动、性冲动、花钱冲动、暴食和/或其他强烈冲动，并且无法控制这些冲动。

在某些病例中（尽管不是全部），据报道当剂量减少或停药后，这些冲动停止。

由于患者可能不认为这些行为是异常的，因此处方医生具体询问患者或其护理人员在使用雷沙吉兰片治疗期间，是否出现新的或增加的赌博冲动、性冲动、无法控制的消费或其他冲动非常重要。

如果患者在服用雷沙吉兰片期间出现此类冲动，应考虑减少剂量或停止用药。

10、停药高热和意识模糊

据报道，与快速减少剂量、停药或改变增加中枢多巴胺能张力的药物有关，出现了一种类似于抗精神病药恶性综合征的症状复合征（以体温升高、肌肉强直、意识改变和自主神经不稳定为特征），且没有其他明显病因。

雷沙吉兰(rasagiline)不良反应

以下不良反应在标签的警告和注意事项部分有更详细的描述：高血压、血清素综合征、在日常活动期间入睡和嗜睡、低血压/体位性低血压、运动障碍、幻觉/精神病样行为、冲动控制/强迫行为、停药高热和意识模糊。

发生率≥5%且的不良反应包括：运动障碍、跌倒、体重减轻、体位性低血压、呕吐、厌食、关节痛、口干、皮疹、多汗、不适、异常梦境、冲动控制障碍、感觉异常、视物模糊和便秘。

雷沙吉兰(rasagiline)药物相互作用

1、哌替啶

同时使用哌替啶和MAO抑制剂（包括选择性MAO-B抑制剂）会引发严重的、有时是致命的反应。

2、右美沙芬

雷沙吉兰片临床研究不允许同时使用右美沙芬。据报道，MAO抑制剂和右美沙芬的组合会引起短暂的精神病发作或异常行为。因此，鉴于雷沙吉兰的MAO抑制活性，禁止将右美沙芬与雷沙吉兰片联合使用。

3、MAO抑制剂

禁止将雷沙吉兰片与其他MAO抑制剂联合使用，因为非选择性MAO抑制的风险增加可能导致高血压危象。

4、拟交感神经药物

雷沙吉兰片临床研究不允许同时使用拟交感神经药物。服用拟交感神经药物和非选择性MAO抑制剂后出现严重高血压反应。有报告称，服用推荐剂量的雷沙吉兰片和拟交感神经药物的患者发生了高血压危象。

因为雷沙吉兰片是选择性MAOI，通常预计与拟交感神经药物同时使用不会出现高血压反应。然而，当同时使用推荐剂量的雷沙吉兰片与任何拟交感神经药物（包括鼻腔、口服和眼科减充血剂以及感冒药）时，应谨慎行事。

5、抗抑郁药

不推荐将雷沙吉兰片与多种类别的抗抑郁药（例如，SSRIs、SNRIs、三唑吡啶类、三环类或四环类抗抑郁药）联合使用，禁止将雷沙吉兰片和MAO抑制剂联合使用。

6、环丙沙星或其他CYP1A2抑制剂

同时使用环丙沙星和其他CYP1A2抑制剂的患者，其雷沙吉兰血浆浓度可能增加高达2倍。这可能导致不良反应增加。

同时服用环丙沙星或其他CYP1A2抑制剂的患者，雷沙吉兰片的剂量不应超过每日一次0.5mg。

7、酪胺/雷沙吉兰相互作用

胃肠道和肝脏中的MAO（主要是A型）提供保护，防止具有（如果完整吸收）可能因酪胺相互作用导致高血压能力的外源性胺类（例如，酪胺）。

含有大量外源性胺类（例如，来自发酵奶酪、鲱鱼、非处方咳嗽/感冒药）的食物和药物可能导致去甲肾上腺素释放，引起全身血压升高。

应建议患者在服用推荐剂量的雷沙吉兰片期间避免食用含有极大量酪胺的食物。

8、多巴胺拮抗剂

多巴胺拮抗剂，如抗精神病药或甲氧氯普胺，可能会降低雷沙吉兰片的有效性。

雷沙吉兰(rasagiline)特殊人群用药

1、妊娠

没有关于孕妇使用雷沙吉兰片相关发育风险的充分数据。在动物研究中，在妊娠和哺乳期间给大鼠口服雷沙吉兰，在剂量与临床使用剂量相似时，导致后代存活率下降和体重减轻。

当与左旋多巴/卡比多巴联合给予怀孕动物时，大鼠胎儿骨骼变异的发生率增加，兔子胚胎胎儿死亡和心血管异常的发生率增加。

2、哺乳期

没有关于雷沙吉兰在人类乳汁中存在的数据或对母乳喂养婴儿的影响的数据。在大鼠中，雷沙吉兰显示抑制催乳素分泌。其在人类中的临床相关性未知，并且没有关于雷沙吉兰对人类催乳素分泌或产奶量影响的数据。

应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对雷沙吉兰片的临床需求，以及雷沙吉兰片或潜在母亲状况，对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

3、儿科使用

尚未在儿科患者中确立安全性和有效性。

4、老年使用

临床试验中约一半患者年龄在65岁及以上。老年患者和非老年患者的安全性特征没有显著差异。

5、肝功能不全

轻度（高达2倍，Child-Pugh评分5-6）、中度（高达7倍，Child-Pugh评分7-9）和重度（Child-Pugh评分10-15）肝功能不全患者的雷沙吉兰血浆浓度可能升高。轻度肝功能不全患者的剂量不应超过0.5mg/天。中度或重度肝功能不全患者不应使用雷沙吉兰片。

6、肾功能不全

轻度或中度肾功能不全患者不需要调整雷沙吉兰片剂量，因为中度肾功能不全患者的雷沙吉兰片血浆浓度没有增加。尚未在严重肾功能不全患者中研究雷沙吉兰。

雷沙吉兰(rasagiline)作用机制

雷沙吉兰片是一种选择性、不可逆的MAO-B抑制剂，适用于治疗特发性帕金森病。

雷沙吉兰的确切作用机制尚不清楚，一种机制被认为与其MAO-B抑制活性有关，该活性导致纹状体中细胞外多巴胺水平增加。升高的多巴胺水平和随后增加的多巴胺能活性可能介导了雷沙吉兰在多巴胺能运动功能障碍模型中观察到的有益效果。

雷沙吉兰(rasagiline)药代动力学

1、吸收

雷沙吉兰吸收迅速，约1小时达到峰值血浆浓度（Cmax）。雷沙吉兰的绝对生物利用度约为36%。

食物不影响雷沙吉兰的Tmax，但当药物与高脂肪餐同服时，Cmax和暴露量（AUC）分别降低约60%和20%。由于AUC未受到显著影响，雷沙吉兰片可与食物同服或空腹服用。

2、分布

稳态下的平均表观分布容积为87L，表明雷沙吉兰的组织结合超过血浆蛋白结合。在1-100ng/mL的浓度范围内，与人白蛋白结合的血浆蛋白结合率范围为88-94%，平均结合程度为61-63%。

3、代谢

雷沙吉兰在排泄前几乎在肝脏完全生物转化。雷沙吉兰的代谢通过两个主要途径进行：N-脱烷基和/或羟基化，产生1-氨基茚满（AI）、3-羟基-N-丙炔基-1-氨基茚满（3-OH-PAI）和3-羟基-1-氨基茚满（3-OH-AI）。

4、消除

体外实验表明，雷沙吉兰代谢的两条途径都依赖于细胞色素P450(CYP)系统，其中CYP1A2是参与雷沙吉兰代谢的主要同工酶。雷沙吉兰及其代谢物的葡萄糖醛酸苷结合，随后通过尿液排泄，是主要的消除途径。

口服给予14C标记的雷沙吉兰后，消除主要通过尿液，其次通过粪便（7天内尿液中占总剂量的62%，粪便中占7%），38天内计算的总回收率为剂量的84%。尿液中以原形药物排泄的雷沙吉兰少于1%。

雷沙吉兰(rasagiline)特殊人群药代动力学

1、肝功能不全

在轻度肝功能不全受试者（Child-Pugh评分5-6）中重复给药（7天）雷沙吉兰（1毫克/天）后，与健康受试者相比，AUC和Cmax分别增加了2倍和1.4倍。

在中度肝功能不全受试者（Child-Pugh评分7-9）中，与健康受试者相比，AUC和Cmax分别增加了7倍和2倍。

2、肾功能不全

在中度肾功能不全受试者中重复给药（8天）雷沙吉兰（1毫克/天）后，雷沙吉兰暴露量（AUC）与健康受试者中的雷沙吉兰暴露量相似，而主要代谢物1-AI的暴露量（AUC）在中度肾功能不全受试者中比健康受试者增加了1.5倍。

因为1-AI不是MAO抑制剂，轻度和中度肾功能不全患者不需要调整剂量。严重肾功能不全患者的数据不可用。

3、老年人

由于年龄对雷沙吉兰药代动力学影响很小，可以在老年人（>65岁）中按推荐剂量给药。

4、儿科

尚未在18岁以下患者中研究雷沙吉兰片。

5、性别

雷沙吉兰的药代动力学特征在男性和女性中相似。

雷沙吉兰(rasagiline)药物相互作用

1、左旋多巴

一项在帕金森病患者中进行的研究调查了左旋多巴/卡比多巴(LD/CD)对稳态时雷沙吉兰药代动力学的影响，结果显示雷沙吉兰的药代动力学不受同时给予LD/CD的影响。

2、环丙沙星

当给予健康志愿者（n=12）500毫克（每日两次）的CYP1A2抑制剂环丙沙星与2毫克/天的雷沙吉兰时，雷沙吉兰的AUC增加了83%，消除半衰期没有变化。

3、茶碱

对健康受试者（n=24）同时给予雷沙吉兰1毫克/天和CYP1A2底物茶碱（高达500毫克每日两次），不影响任一药物的药代动力学。

4、抗抑郁药

已有报告称，抗抑郁药（例如，来自多种类别，包括三环或四环类抗抑郁药、SSRIs、SNRIs、三唑吡啶类抗抑郁药）与非选择性MAOI或选择性MAO-B抑制剂联合治疗时，会发生严重的CNS毒性（偶尔致命），与作为血清素综合征一部分的高热相关。

5、雷沙吉兰片对其他药物的影响

没有额外的体内试验研究雷沙吉兰片对其他通过细胞色素P450酶系统代谢的药物的影响。

体外研究表明，浓度为1mcg/mL的雷沙吉兰（相当于帕金森病患者多次给药1毫克雷沙吉兰后平均Cmax~5.9-8.5ng/mL水平的160倍）不抑制细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP4A。这些结果表明，雷沙吉兰不太可能引起对这些酶底物的任何临床显著干扰。

雷沙吉兰(rasagiline)非临床毒理学

1、致癌性

在小鼠中进行了为期两年的口服剂量0、1、15和45毫克/千克/天的致癌性研究，在大鼠中进行了口服剂量0.3、1和3毫克/千克/天（雄性）或0、0.5、2、5和17毫克/千克/天（雌性）的致癌性研究。

在大鼠中，任何测试剂量下肿瘤均未增加。在测试的最高剂量下，雄性和雌性大鼠的血浆暴露量（AUC）分别约为人最大推荐人类剂量（MRHD）1毫克/天时的33倍和260倍。

在小鼠中，在15和45毫克/千克剂量下，雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤（腺瘤/癌合并）增加。在测试的最低剂量下，血浆AUC约为人MRHD时预期值的5倍。

尚未检查雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药的致癌潜力。

2、突变性

雷沙吉兰在存在代谢活化的人淋巴细胞体外染色体畸变试验中可重复地产生致染色体断裂作用，并且在不存在和存在代谢活化的小鼠淋巴瘤tk试验中具有致突变和致染色体断裂作用。

雷沙吉兰在体外细菌回复突变（Ames）试验和小鼠体内微核试验中呈阴性。当与左旋多巴/卡比多巴联合给药时，雷沙吉兰在小鼠体内微核试验中也呈阴性。

3、生育能力损害

在大鼠交配期间之前和期间直至雌性妊娠第17天口服剂量高达3毫克/千克/天（约为人MRHD时血浆AUC的30倍）的雷沙吉兰对交配性能或生育力没有影响。尚未检查雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药对交配和生育力的影响。

雷沙吉兰(rasagiline)供应/包装

雷沙吉兰以圆形、扁平、斜面片剂供应，有瓶装和单位剂量泡罩包装，如下所示：

1、每片0.5毫克片剂为白色至类白色、圆形、扁平、斜面片，一侧刻有“C12”，另一侧为空白，供应如下：

30片瓶装NDC33342-308-07。

2、每片1毫克片剂为白色至类白色、圆形、扁平、斜面片，一侧刻有“C13”，另一侧为空白，供应如下：

30片瓶装NDC33342-309-07。

雷沙吉兰(rasagiline)储存

在20º至25ºC（68º至77ºF）下储存；允许在15º至30ºC（59°至86ºF）之间偏移。