塔奎妥单抗(talquetamab)详细说明书

塔奎妥单抗是一种抗肿瘤药，他是人源化IgG4双特异性G蛋白偶联受体C类第5组成员D(GPRC5D)定向的CD3T细胞接合器。由美国杨森制药公司研发，2023年8月9日获得美国FDA批准上市。

(一)适应症

复发或难治性多发性骨髓瘤

治疗既往接受过≥4线治疗的成人复发或难治性多发性骨髓瘤，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体(被FDA指定为孤儿药用于此用途)。

(二)用法用量

‌1.每周一次给药计划‌

(1).从第一次治疗给药后1周开始，此后每周给药一次。

(2).每次剂量为‌0.4mg/kg‌。

(3).每周给药之间需保持至少‌6天‌的间隔。

‌2.逐步剂量计划‌

(1).第1天：为0.01mg/kg‌。

(2).第4天：0.06mg/kg‌。剂量调整可在前一次给药后2-4天不超过7天进行，以缓解不良反应。

(3).第7天：第一次治疗剂量为‌0.4mg/kg‌。

3.每两周一次给药计划

(1).第1天：剂量为‌0.01mg/kg‌。

(2).第4天：剂量为‌0.06mg/kg‌。

(3).第7天：剂量为‌0.4mg/kg‌。

(4).第10天：第一次治疗剂量，剂量为‌0.8mg/kg‌。

‌4.维持治疗阶段‌

(1).首次治疗给药后2周开始，此后‌每2周给药一次‌，且给药间隔需维持≥12天。

(2).后续治疗剂量：‌每2周0.8mg/kg‌。

5.毒性剂量调整

为了控制毒性，可能需要延迟剂量。CRS(细胞因子释放综合征)管理建议如下：

‌(1).1级症状‌：体温≥38°C。处理措施为扣留塔奎妥单抗，直至CRS解决。在下一次服用前需给予治疗前药物。

‌(2).2级症状‌：体温≥38°C，并伴随对液体给药有反应的低血压或低流量鼻插管需氧量。处理措施同样为扣留药物至CRS解决，下次服用前给药，并需住院48小时观察。

‌(3).3级症状‌：体温≥38°C，伴随需要血管加压药治疗的低血压或高流量鼻插管等氧气需求。若持续时间<48小时，扣留药物至CRS解决，提供支持性治疗并住院48小时；若复发性CRS或持续时间≥48小时，则永久停用塔奎妥单抗，并提供支持性治疗。

(‌4).4级症状‌：体温≥38°C，伴随需要多种血管加压药治疗的低血压或正压氧需求量。处理措施为永久停用塔奎妥单抗，并提供支持性治疗，可能包括重症监护。

‌6.神经毒性剂量调整

(‌1).1级神经毒性‌：需停用塔奎妥单抗，直至神经系统症状消退或稳定。

‌(3).2级或3级神经毒性(首次出现)‌：需停用塔奎妥单抗，直至症状改善至1级或更低；同时，应提供支持性治疗。

‌(4).3级(复发性)或4级神经毒性‌：需永久停用塔奎妥单抗，并提供支持性治疗，必要时包括重症监护。

7.其他不良反应的剂量调整‌

(1).口服毒性和体重减轻‌

a.1-2级：提供支持性治疗，无反应则考虑停用塔奎妥单抗。

b.3级：停用塔奎妥单抗，直至消退至1级或更好，并提供支持性治疗。

c.4级：永久停用塔奎妥单抗。

(2).感染‌

a.所有等级：递增给药方案期间停用塔奎妥单抗，直至感染消退。

b.3级：治疗阶段停用塔奎妥单抗，直至感染28天内改善至1级或更好。

c.4级：考虑永久停用塔奎妥单抗。

(3).血细胞减少‌

a.ANC<500/mm³：保留塔奎妥单抗，直至ANC≥500/mm³。

b.中性粒细胞减少性发热：保留至ANC≥1000/mm³且发热消退。

c.血红蛋白<8g/dL：保留至血红蛋白≥8g/dL。

d.血小板<25,000/mm³或25,000-50,000/mm³带出血：保留至血小板≥25,000/mm³且无出血迹象。

(4).皮肤反应‌

3-4级：停用塔奎妥单抗，直至不良反应改善至1级或基线。

(5).其他非血液学不良反应‌

a.3级：停止塔奎妥单抗，直至不良反应改善至1级或基线。

b.4级：考虑永久停用塔奎妥单抗。

c.若未永久停药，则停止后续治疗剂量，直至不良反应改善至1级或更低。

8.每周给药方案延后重启计划

(1).若最后一剂给药后超过7天，建议从剂量0.01mg/kg重新开始递增给药方案。

(2)8-28天：重复剂量0.06mg/kg，并继续逐步给药方案。

(3)超过28天：从剂量0.01mg/kg重新开始逐步给药方案。

(4)8-28天：以治疗剂量0.4mg/kg继续给药方案。

(5)29-56天：从剂量0.06mg/kg重新开始逐步给药方案。

(6)超过56天：考虑永久停用塔奎妥单抗。若决定重新启动，则从剂量0.01mg/kg开始递增给药方案。

(7).在重新启动塔奎妥单抗之前进行术前用药。一旦塔奎妥单抗重新启动，相应地恢复每两周一次的给药方案。

9.每两周延后重启计划

(1).若自最后一次给药后经过‌超过7天‌，建议从0.01mg/kg的剂量重新开始逐步给药方案。

(2).8至28天内：重复剂量0.06mg/kg，并继续逐步给药方案。

(3)若超过28天：则从剂量0.01mg/kg重新开始逐步给药方案。

(4).8至28天内：重复0.4mg/kg，并继续逐步给药方案。

(5).29至56天内：以0.06mg/kg重新开始逐步给药方案。

(6).若超过56天：考虑永久停用塔奎妥单抗；若决定重启，则以递增剂量1开始。

(7).15至28天内：以治疗剂量0.8mg/kg继续给药方案。

(8).29至56天内：在0.4mg/kg处重新启动递增给药方案。

(9).若超过56天：考虑永久停用塔奎妥单抗；若决定重启，则以递增剂量1开始。

推荐文章：塔奎妥单抗推荐用法用量

(三)不良反应

最常见的不良反应(发生率≥20%)

塔奎妥单抗常见的不良反应有发热、CRS、味觉障碍、指甲疾病、肌肉骨骼疼痛、皮肤病、皮疹、疲劳、体重减轻、口干、干燥、吞咽困难、上呼吸道感染、腹泻、低血压、头痛。

推荐文章：塔奎妥单抗常见不良反应

(四)注意事项

1、细胞因子释放综合征

细胞因子释放综合征(CRS)的临床体征和症状可能包括但不限于发热、低血压、发冷、缺氧、头痛和心动过速。CRS的潜在、危及生命的并发症可能包括心功能不全、急性呼吸窘迫综合征、神经毒性、肾和/或肝功能衰竭以及弥散性血管内凝血。

2、神经毒性

最常报告的神经毒性包括头痛、脑病、感觉神经病变和运动功能障碍。免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的临床体征和症状可能包括但不限于意识模糊状态、意识水平低下、定向障碍、嗜睡、嗜睡和肾功能缓。

3、口服毒性和体重减轻

可引起口腔毒性(例如味觉障碍、口干、吞咽困难、口腔炎)和体重减轻。监测口服毒性的体征和症状，并定期监测体重。建议患者就医，了解口服毒性的体征或症状。

4、感染

可引起严重感染，包括危及生命或致命的感染。在塔奎妥单抗治疗之前和期间，监测患者的感染体征和症状，并在必要时进行适当的治疗。根据当地指南考虑预防性使用抗生素。根据严重程度，根据建议停止或考虑永久停用塔奎妥单抗。

5、血细胞减少

可引起血细胞减少，包括中性粒细胞减少和血小板减少。治疗期间监测全血细胞计数，并根据严重程度建议停用塔奎妥单抗。

6、皮肤毒性

可引起严重的皮肤反应(例如皮疹、斑丘疹、红斑、红斑性皮疹)。监测皮肤毒性和皮疹进展。考虑早期干预和治疗以控制皮肤毒性。根据严重程度，按照建议停用塔奎妥单抗。

7、肝毒性

可引起肝毒性；肝酶升高可能伴有或不伴有CRS。根据临床指征，在治疗前和治疗期间监测ALT、AST和胆红素。根据严重程度停用或永久停用塔奎妥单抗。

8、胎儿/新生儿发病率和死亡率

根据作用机制，可能对胎儿造成伤害。引起免疫激活，这可能会影响妊娠维持。已知可穿过胎盘的人IgG；母体药物传播给发育中的胎儿的可能性。截至目前，尚未进行动物生殖或发育毒性研究。

9、免疫原性

免疫原性的可能性。未观察到抗塔奎妥单抗抗体对塔奎妥单抗药代动力学、药效学、安全性或有效性的临床重要影响。

(五)特殊人群用药

1.怀孕

没有关于怀孕期间用于评估药物相关风险的数据。目前为止尚未进行动物生殖或发育毒性研究。告知孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在危害。在开始塔奎妥单抗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

2.哺乳

未知塔奎妥单抗是否存在于母乳中，或者是否影响母乳喂养的儿童或乳汁分泌。母乳中含有母体IgG。母乳喂养婴儿局部胃肠道暴露和有限全身暴露对塔奎妥单抗的影响尚不清楚。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议女性在使用塔奎妥单抗治疗期间和最后一次给药后3个月内不要母乳喂养。

3.具有生殖潜力的人群

可能造成胎儿伤害。在开始塔奎妥单抗之前验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态。建议具有生殖潜力的女性在塔奎妥单抗治疗期间和最后一次给药后3个月内使用有效的避孕措施。目前为止，没有进行评估对生育能力影响的研究。

4.儿科使用

塔奎妥单抗的安全性和有效性尚未确定。

5.老年使用

与年轻人相比，在65至<74岁的患者中未观察到疗效或安全性的总体差异；与年轻人相比，在75≥岁患者中观察到的致命不良反应发生率更高。塔奎妥单抗临床研究中纳入的患者数量不足≥75岁，无法确定反应的差异。

6.肝功能损害

轻度或中度肝功能损害对塔奎妥单抗药代动力学没有临床重要影响。严重肝功能损害对塔奎妥单抗药代动力学的影响未知。

7.肾功能损害

轻度或中度肾功能损害对塔奎妥单抗药代动力学没有临床重要影响。严重肾功能损害对塔奎妥单抗药代动力学的影响未知。

(六)药物相互作用

影响肝脏微粒体酶或受肝微粒体酶影响的药物

塔奎妥单抗导致促炎细胞因子的释放，这些细胞因子可能抑制CYP同工酶的活性；可导致CYP底物的暴露增加。在首次治疗剂量后14天内，在细胞因子释放综合征发作期间和之后，从塔奎妥单抗递增给药方案开始，更可能发生CYP底物暴露增加。

对于某些底物，底物血浆浓度的微小变化可能会导致严重的不良事件。监测此类底物的血浆浓度，并监测与塔奎妥单抗联合给药时的毒性迹象。

(七)禁忌症

根据现有说明书内容，塔奎妥单抗暂无已知禁忌症。

(八)药物过量

关于塔奎妥单抗药物过量的具体管理措施和处理指南，说明书中尚未明确。

(九)贮存方法

(1).未开封的塔奎妥单抗应冷藏于2—8°C的原装纸盒中避光保存；请勿冷冻。从冰箱取出后，需在158°C—30°C室温下平衡≥15分钟；‌严禁‌以任何其他方式加热药瓶。

(2).制备完成的塔奎妥单抗注射器应立即使用。若无法立即使用，应28°C—8°C下保存≤24小时；冷藏后转移至158°C—30°C室温下保存≤24小时。

(十)有效期

制备后24小时。

(十一)药代动力学

‌1.吸收：皮下生物利用度59%，剂量与血药浓度呈线性关系(0.005–1.2mg/kg)，16周达90%稳态。

‌2.达峰时间：首次给药后3.4–3.7天，后续缩短至2.5–3.6天。

‌3.分布：体重增加(40–143kg)扩大分布容积，人乳分布未明确。

‌4.代谢/消除：分解为小肽，半衰期由8.4天延长至12.2天，清除率随体重增加且16周内下降40%。

‌6.无显著影响：年龄(33–86岁)、性别、种族/民族差异无临床意义。