仑伐替尼 说明书

仑伐替尼（乐伐替尼）说明书

通用名称：乐伐替尼

商品名称：仑伐替尼

全部名称：乐伐替尼,仑伐替尼,Lenvatinib,Lenvim,Lenvima,Lenvanix,Lenvanib

【适应症】

1、分化型甲状腺癌(DTC)

患者的局部复发或转移性，进取，放射性碘难治性DTC单剂。

2、肾细胞癌(RCC)

与依维莫司联合，对于晚期RCC下面有一个事先的抗血管生成治疗。（治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。）

【剂量和给药方法】

1、分化型甲状腺癌(DTC)

24毫克口服，每日一次。

2、肾细胞癌(RCC)

18毫克仑伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。

3、剂量调整

在通过Cockroft-Gault方程计算有严重肾受损患者(肌酐清除率[CLcr]低于30 mL/min或严重肝受损(Child-Pugh C)LENVIMA的推荐剂量是14 mg口服每天一次。

【不良反应】高血压、心功能不全、动脉血栓栓塞事件、肝毒性、蛋白尿、肾衰和受损、胃肠道穿孔和瘘管形成、QT间期延长、低钙血症、可逆性后部白质脑病综合征、出血事件、甲状腺刺激激素抑制的受损。

【临床研究经验】

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在跨越多个临床研究1108例有晚期实体瘤患者接受仑伐替尼作为单药得到的安全性数据被用作进一步描述严重不良药物反应特征性风险。中位年龄为60岁(范围21-89岁)。剂量范围为0.2 mg至32 mg。在整个人群暴露中位时间是5.5个月。

下面描述安全性数据来自研究1其中随机化(2:1)用放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者(RAI-难治性DTC)至仑伐替尼(n=261)或安慰剂(n=131)[见临床研究(14)]。对仑伐替尼中位治疗时间是16.1个月和对安慰剂是3.9个月。在研究1中接受仑伐替尼的261例患者，中位年龄是64 岁，52%是妇女，80%是白种人，18%是亚裔，和2%是黑种人；4%他们自身鉴定有西班牙或拉丁美洲裔族。

（1）在研究1中，仑伐替尼-治疗患者最常观察到不良反应(大于或等于30%)以频数降序是高血压，疲乏，腹泻，关节痛/肌肉痛，食欲减退，体重减轻，恶心，口炎，头痛，呕吐，蛋白尿，掌，跖红肿综合征(PPE)，腹痛，和发音困难。最常见严重不良反应(至少2%)是肺炎(4%)，高血压(3%)，和脱水(3%)。

（2）接受仑伐替尼患者68%因不良反应导致剂量减低和接受安慰剂患者5%；18%的患者因不良反应终止仑伐替尼和5%终止安慰剂。最常见不良反应(至少10%)导致仑伐替尼的剂量减低是高血压(13%)，蛋白尿(11%)，食欲减退(10%)，和腹泻(10%)；最常见不良反应(至少1%)导致终止仑伐替尼是高血压(1%)和乏力(1%)。

（3）一种临床上重要不良反应在仑伐替尼-治疗患者比接受安慰剂患者发生更频，但有发生率低于5%是肺栓塞(包括致命性分别报告3%，相比2%)。

（4）仑伐替尼治疗患者以下实验室异常(所有级别)发生大于5%和发生率为接受安慰剂患者的两-倍或更高：低白蛋白血症，碱性磷酸酶升高，低镁血症，低血糖，高胆红素血症，高钙血症，高胆固醇血症，血清淀粉酶增加，和高钾血症。

【药物过量】

对用仑伐替尼过量没有特异性抗毒物。由于高血浆蛋白结合，仑伐替尼预计是不能被透析的。接受单剂量仑伐替尼高达40 mg患者中不良事件与在推荐剂量临床研究中报道相似。

【禁忌证】无

【警告和注意事项】

一、高血压

（1）在研究1中仑伐替尼治疗患者报道73%高血压和安慰剂组患者16%。仑伐替尼治疗患者新或恶化高血压发作中位时间为16天。3级高血压的发生率为44%相比较安慰剂为4%，而仑伐替尼治疗患者4级高血压发生率低于1%和安慰剂组没有。

（2）仑伐替尼治疗前控制血压。用仑伐替尼治疗期间，一周后监视血压，然后头2个月每2周，而后至少每个月。尽管优化抗高血压，对3级高血压不给仑伐替尼，当高血压被控制低于或等于2级患者在减低剂量恢复。对危及生命高血压终止仑伐替尼。

二、心功能不全

（1）在研究1中，仑伐替尼治疗患者报道7%心功能不全，被定义为左或右心室功能减低，心力衰竭，或肺水肿(3级或更高2%)和安慰剂组中为2%患者(无3级或更高)。在仑伐替尼治疗患者这些病例多数(14/17病例)是根据用超声心动图评估射血分数减低的发现。在研究1中，6/261例(2%)仑伐替尼治疗患者用超声心动图测量射血分数有大于20%减低，与之比较接受安慰剂患者测量没有减低。

（2）监视患者心脏代偿失调的临床症状和体征。对发生发展3级心功能不全患者不给仑伐替尼直至改善至0或1级或基线。或减低剂量恢复或终止仑伐替尼依赖于心功能不全的严重程度和持久。对4级心功能不全终止仑伐替尼。

三、动脉血栓栓塞事件

在研究1中，仑伐替尼治疗患者报道动脉血栓栓塞事件5%和安慰剂组患者报道2%。仑伐替尼治疗患者3级或更高动脉血栓栓塞事件发生率为3%和安慰剂组中为1%。动脉血栓事件后终止仑伐替尼。尚未确定一个动脉血栓栓塞事件后再恢复仑伐替尼的安全性和未曾研究以前6个月内曾有动脉血栓栓塞事件患者用仑伐替尼。

四、肝毒性

（1）在研究1中，仑伐替尼-治疗患者的4%经受一个3级或更高谷丙转氨酶(ALT)增加和5%经受谷草转氨酶(AST)增加。安慰剂组中没有患者经受3级或更高ALT或AST增加。跨越临床研究其中1108例患者接受仑伐替尼，报道3例患者肝衰竭(包括致命性事件)和报道1例患者急性肝炎。

（2）开始仑伐替尼前监视肝功能，然后在头2个月每2周，而其后治疗期间至少每个月。对发生3级或更高肝受损不给仑伐替尼直至解决至0至1级或基线。依赖于肝毒性严重程度和持久性或减低剂量恢复或终止仑伐替尼。对肝衰竭终止仑伐替尼。

五、蛋白尿

（1）在研究1中，仑伐替尼治疗患者报道蛋白尿34%和安慰剂组患者中3%[见不良反应(6.1)]。仑伐替尼-治疗患者3级蛋白尿发生率为11%与之比较安慰剂组无。

（2）治疗开始前，和至始至终定期地监视蛋白尿。如尿试纸检测到蛋白尿大于或等于2+，得到一个24小时尿蛋白。对24小时蛋白尿 ≥2 克不给仑伐替尼和当蛋白尿是<2 gm/24小时在减低剂量恢复。对肾病综合征终止仑伐替尼。

六、肾衰和受损

（1）在研究1中，仑伐替尼治疗患者报道肾受损事件14%与之比较安慰剂组患者为2%。仑伐替尼治疗患者中3级或更高肾衰或受损发生率为3%和安慰剂组为1%。仑伐替尼-治疗患者对严重肾受损主要风险因子为由于腹泻和呕吐脱水/低血容量。

（2）对发生3或4级肾衰/受损不给仑伐替尼直至解决至0至1级或基线。依赖于肾受损严重程度和持久性或减低剂量恢复或终止仑伐替尼。

七、胃肠道穿孔和瘘管形成

（1）在研究1中，仑伐替尼治疗患者报道胃肠道穿孔或瘘管事件2%和安慰剂组患者0.8%。 发生胃肠道穿孔或危及生命瘘管患者终止仑伐替尼。

八、QT间期延长

（1）在研究1中，仑伐替尼治疗患者报道QT/QTc间期延长9%和安慰剂组患者2%。仑伐替尼-治疗患者3级或以上QT间期延长发生率为2%与之比较安慰剂组无报道。有先天性长QT综合征，充血性心脏衰竭，心动过缓，或服用已知延长QT间期药物，包括类型Ia和III抗心律失常药患者心电图监视。

（2）所有患者监视和纠正电解质异常。对发生3级或以上QT间期延长不给仑伐替尼。当QT延长解决至0或1级或基线在减低剂量恢复仑伐替尼。

九、低钙血症 （1）在研究1中，仑伐替尼-治疗患者9%经受3级或以上低钙血症相比较安慰剂组为2%。大多数低钙血症病例对钙取代和剂量中断/剂量减低有反应[见不良反应。

（2）仑伐替尼治疗期间至少每个与监视血钙水平和需要置换钙。当需要时中断和调整仑伐替尼给药依赖于严重程度，存在ECG变化，和低钙血症的持久性[见剂量和给药方法。

十、可逆性后部白质脑病综合征

跨越临床研究其中1108例患者接受仑伐替尼，报道3例可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)事件。用MRI确证RPLS的诊断。对RPLS不给仑伐替尼直至完全解决。解决后，在减低剂量恢复或终止仑伐替尼依赖于神经学症状严重程度和持久性。

十一、出血事件

（1）在研究1中，仑伐替尼治疗患者35%发生出血事件和安慰剂组发生18%。但是，臂间3-5级出血的发生率相似分别2%和3%。最频繁报道出血事件是鼻衄(1级11%和2级1%)。仑伐替尼治疗患者由于出血事件终止药物发生1%。

（2）跨越临床研究其中1108例接受仑伐替尼患者，报道3级或以上出血2%患者。在研究1中，16接受lenvatinib患者中有一例致命性颅内出血和在基线时有CNS转移。

（3）对发生3级出血不给仑伐替尼直至解决至0至1级。或减低剂量恢复或终止仑伐替尼 依赖于出血严重程度和持久性。经受4级出血患者终止仑伐替尼。

十二、甲状腺刺激激素抑制的受损

（1）仑伐替尼损害外源性甲状腺抑制。在研究1中，所有患者的88%有一个基线甲状腺刺激激素(TSH)水平低于或等于0.5 mU/L。在基线时有正常TSH那些患者中，在仑伐替尼-治疗患者57%基线后观察到TSH水平升高高于0.5 mU/L与之比较接受安慰剂患者有14%。

（2）在有DTC患者中需要每个月监视TSH水平和调整甲状腺取代药物。

十三、胚胎胎儿毒性

根据其作用机制和来自动物生殖研究数据，当给予至一例妊娠妇女仑伐替尼可能致胎儿危害。在动物生殖研究中，在大鼠和兔中在器官形成期时口服给予lenvatinib剂量低于推荐人用剂量导致胚胎毒性，胎儿毒性，和致畸胎性。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告有生殖潜能女性，在用仑伐替尼治疗期间和完成治疗后至少2周使用有效避孕。

【特殊人群用药】

一、肾受损

在有轻度(CLcr 60-89 mL/min)，中度(CLcr 30-59 mL/min)，和严重(CLcr<30 mL/min)肾受损受试者中评价单次24 mg剂量后lenvatinib的药代动力学，并与健康受试者比较。未研究肾病终末期受试者。单次24 mg口服剂量的仑伐替尼后，对有肾受损受试者与健康受试者比较AUC0-inf相似。

二、肝受损

在有轻度(Child Pugh A)和中度(Child Pugh B)肝受损受试者中评价单次10 mg剂量仑伐替尼后lenvatinib的药代动力学。在有严重(Child Pugh C)肝受损受试者中评价单次5 mg剂量的药代动力学。与有正常肝功能受试者比较，对受试者有轻度，中度，和严重肝受损lenvatinib剂量-调整的AUC0-inf 分别是119%，107%，和180%。

三、年龄，性别，和种族的影响

根据一项群体PK分析，年龄，性别，和种族对lenvatinib的表观清除率(Cl/F)无显著影响。