卡博替尼(XL184)是一种有效的ROS1抑制剂

卡博替尼(XL184，Cabozantinib，Cometriq，Cabozanix)是一款广谱抗癌药，卡博替尼对多癌种有效，卡博替尼通过阻止（抑制）癌细胞内使其生长和分裂的信号而起作用。这可能有助于阻止或减缓癌症的生长。它还可以阻止新的血管在癌症区域生长。

为了确定有效抑制选择性表达WT或耐克唑替尼的突变型CD74-ROS1的Ba / F3细胞生长的ROS1激酶抑制剂，我们使用了一系列临床实践中使用的激酶抑制剂卡博替尼（XL184）和抗癌药进行了基于细胞的高通量筛选或根据目前的临床评估。

将表达WT或G2032R突变的CD74-ROS1的IL-3依赖型Ba / F3细胞用SCAD抑制剂库中的282种激酶抑制剂和抗癌药的系列稀释液处理72小时。使用以下标准选择潜在的ROS1激酶抑制剂进行进一步评估：

抑制剂浓度≤100nM和≥10倍时，针对WT或G2032R突变的Ba / F3 CD74-ROS1细胞的选择性生长抑制作用（<40％细胞活力）较低的IC50值与Ba / F3亲本细胞的值进行比较。使用该测定法，我们新证明了卡博替尼（XL184），沃利替尼，TAE684，SB218078和CEP701，除了在临床评估或临床评估中的ALK抑制剂外，还是CD74-ROS1 Ba / F3细胞生长的有效抑制剂。

此外，在这些抑制剂中，卡博替尼（XL184），沃利替尼和TAE684有效抑制WT和G2032R突变的CD74-ROS1 Ba / F3细胞的生长，以及WT和CD74-ROS1的自磷酸化。值得注意的是，CEP701对CD74-ROS1 Ba / F3细胞的生长表现出中等选择性，而CEP701仅抑制WT CD74-ROS1的自磷酸化，而不抑制G2032R突变的CD74-ROS1的自磷酸化。

为了抑制G2032R突变的CD74-ROS1的磷酸化ROS1，与表达CD74-ROS1（WT）的Ba / F3细胞相比，需要更高浓度的TAE684，福雷替尼或卡博替尼。为了检查卡博替尼对带有这些突变的细胞的影响，每个带有各种CD74-ROS1突变的Ba / F3细胞（既是ENU回收的Ba / F3克隆，也包括转化为Ba / F3细胞的CD74-ROS1突变体）用卡博替尼处理，并检测了ROS1的细胞生长和磷酸化。

结果表明卡博替尼(XL184)在所有耐克唑替尼的突变株中剂量依赖性地抑制了磷酸化ROS1，并抑制了所有具有克唑替尼耐药的CD74-ROS1突变的Ba / F3细胞的生长。IC50个卡博替所有克里唑替尼抗性突变体的值均小于25nm时，尽管IC50耐克唑替尼的突变体（G2032R和L1951R）Ba / F3细胞的值比携带Ba / F3细胞的野生型CD74-ROS1细胞高约5至10倍。

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