在一项随机、安慰剂对照、双盲的III期MANEUVER研究中，pimicotinib（一种口服、每日一次、高选择性、强效的集落刺激因子-1受体酪氨酸激酶抑制剂）在超过半数接受治疗的腱鞘巨细胞瘤患者中显示出早期、强劲、具有统计学显著性和临床意义的抗肿瘤活性。Pimicotinib的抗肿瘤活性在预设的各亚组中表现一致。

研究背景与患者获益

接受pimicotinib治疗的患者在关节活动度、最严重僵硬感、最严重疼痛感以及身体功能等生活质量领域获得了早期、持久、强劲、具有临床意义和统计学显著性的改善。这些结局对于这一社会活动和职业活动活跃的患者群体，尤其是那些不适合手术的患者而言，至关重要。该研究的主要分析结果由首都医科大学附属北京积水潭医院骨肿瘤科的牛晓辉教授及其同事于2026年3月5日在《柳叶刀》上发表。

作者在背景中写道，腱鞘巨细胞瘤是一种起源于关节滑膜、滑囊或腱鞘的局部侵袭性软组织肿瘤。这是一种罕见疾病，由少量过度表达CSF-1的肿瘤细胞驱动。它影响的是原本健康的成年人群（中位年龄38岁），并可能导致严重的功能障碍。其高症状负荷表现为从轻度到极其令人衰弱的各种症状。虽然该病不危及生命，但若治疗不当，可导致不可逆的关节和骨骼损伤。

迄今为止，手术一直是主要治疗手段。然而，在某些情况下，手术可能导致严重的功能障碍。存在术后并发症、恢复延迟和疾病复发的风险。对于不可切除疾病的患者，全身治疗可能是唯一合适的治疗方式。CSF-1RTKI已改变了治疗格局；在ENLIVEN和MOTION关键性试验中，CSF-1R抑制剂pexidartinib和vimseltinib根据RECIST1.1版标准显示出显著的客观缓解率。然而，pexidartinib不佳的风险-获益特征，特别是严重肝毒性的风险，一直令人担忧。截至2026年，vimseltinib已在美国和欧洲获批，pexidartinib已在美国、韩国和中国台湾获批。

在临床前研究中，pimicotinib对CSF-1R的选择性比CSF-1R家族中的其他酪氨酸激酶高出40多倍。这种选择性可能限制了通常与不良副作用相关的脱靶活性。在一项针对不适合手术的腱鞘巨细胞瘤患者的I期研究中，pimicotinib50mg每日一次在第25周时的客观缓解率为67.5%，在中位治疗持续时间为20.7个月的2年随访时达到85%。患者的关节疼痛和僵硬感获得了持久的改善，治疗期间出现的不良事件总体轻微，且无严重肝损伤或毛发色素减退的迹象。

研究设计与主要疗效结果

MANEUVER是一项随机、安慰剂对照的III期研究，在亚洲、欧洲和北美的40家专业医院进行。年龄18岁及以上、患有不可切除、有症状的腱鞘巨细胞瘤（患者报告的最严重僵硬感或最严重疼痛感在0-10分量表上至少为4分）的患者，以2:1的比例随机分配接受口服、每日一次的pimicotinib50mg或安慰剂，治疗24周（第一部分）。

主要终点是由盲态独立审查委员会根据RECIST1.1版评估的第25周时的客观缓解率，分析基于意向治疗人群（所有随机分配的患者）。安全性分析在至少接受过一次研究药物的患者中进行。研究招募已完成；研究仍在进行中。

在2023年4月2日至2024年3月29日期间，共筛选了126名患者，其中94名患者（45名来自中国，49名来自非中国地区）被随机分配并接受了pimicotinib（63名患者）或安慰剂（31名患者）。总共30名患者（32%）为男性，64名（68%）为女性。第25周时，pimicotinib组的客观缓解率为54%（63名患者中的34名），安慰剂组为3%（31名患者中的1名），绝对差异为51%（95%置信区间33-63，p<0.0001）。

安全性与专家观点

Pimicotinib相关的治疗期间不良事件主要为轻度，包括大多可控的无症状实验室异常和临床事件，如瘙痒、面部水肿、皮疹、眶周水肿和疲劳。Pimicotinib治疗组中唯一发生率超过10%的3级或4级治疗期间不良事件是血肌酸磷酸激酶升高，发生于63名患者中的8名（13%）。安慰剂组最常见的治疗期间不良事件是疲劳和关节痛。Pimicotinib治疗组中，63名患者中的5名（8%）发生剂量减少，63名患者中的1名（2%）终止治疗。未观察到胆汁淤积性肝毒性、药物性肝损伤或皮肤/毛发色素减退。

作者总结道，关键性MANEUVER研究的发现支持将pimicotinib作为一种高选择性、强效、便捷的治疗选择，用于多样化的成人腱鞘巨细胞瘤患者群体，它能提供早期且强劲的肿瘤缩小效果，且安全性可控。

在随附的评论中，法国里昂莱昂·贝拉德中心和克劳德·伯纳德大学医学肿瘤学系的Jean-YvesBlay教授写道，该研究存在若干局限性，包括入组患者数量少、种族多样性有限以及随访时间短。然而，它表明pimicotinib是一种有效的药物。更长时间随访的分析将十分重要。

对于pimicotinib与其他TKI的跨试验比较必须谨慎看待。报道的pexidartinib、vimseltinib和pimicotinib的客观缓解率均在其各自的置信区间内；这三种药物均优于伊马替尼和尼罗替尼。这三种药物的安全性特征可能有所不同，但目前尚无直接比较的数据。

Blay教授认为，关于如何将pimicotinib和其他CSF-1RTKI整合到腱鞘巨细胞瘤的多学科管理中，有几个问题需要解答。最佳治疗持续时间尚不明确，应在随机研究中检验或在登记研究中进行分析。对于尼罗替尼，治疗满1年时中断并未影响无进展生存期，而所有在pexidartinib中断后复发的患者再次用药后均获得应答。vimseltinib和pimicotinib尚缺乏这些数据。目前尚不清楚新辅助CSF-1R抑制剂是否能实现创伤更小的手术和更少的复发；这应在专门的前瞻性研究中检验。对于面临毁损性或不完全切除风险的肿瘤，是否可能仅使用TKI进行治疗尚不可知。许多年轻患者将经历治疗中断和序贯治疗，但尚不清楚这些药物中应首先使用哪一种，以及在复发时是否应更换药物。需要建立登记研究来探索长期CSF-1R阻断的安全性。

Blay教授指出，到2025年，已有五种TKI被证明对腱鞘巨细胞瘤有效，其中三种经过了随机对照试验的验证。对于这样一种罕见疾病来说，这确实是非凡的成就。TKI的研究结果为彻底修订腱鞘巨细胞瘤的治疗策略提供了机会，即利用TKI来补充或替代手术，目标是降低复发率，并长期改善这些年轻患者的功能和生活质量。