FDA批准默克公司的贝组替凡(Belzutifan)用于治疗12岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）的成人和儿童患者

2025年5月14日，默克公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准贝组替凡(Belzutifan)，这是默克公司开发的口服缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，用于治疗12岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）的成人和儿童患者。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是来源于同一组织的罕见肿瘤，但嗜铬细胞瘤形成于肾上腺，而副神经节瘤形成于肾上腺外。这些肿瘤可由某些遗传综合征或突变引起。该批准基于单臂LITESPARK-015临床试验的数据，该试验的主要终点是客观缓解率。

“PPGL（有时也称为pheopara）是一种罕见疾病，美国每年约有2000人受到影响。患有这些肿瘤的患者，由于其复杂性和罕见性，可能需要专门的诊疗，其诊断和治疗通常都面临着巨大挑战，”德克萨斯大学MD安德森癌症中心内分泌肿瘤和激素紊乱学系教授CamiloJimenez博士表示。“此次批准基于LITESPARK-015试验的客观缓解率数据，使贝组替凡成为首个也是唯一获批可用于局部晚期、不可切除或转移性PPGL的非手术治疗选择，这可能代表着符合条件的患者治疗模式的转变。”

“对于晚期PPGL患者，一直缺乏获批的系统性治疗选择来帮助控制他们的疾病，这突显了此次在美国获批的重要性，”默克研究实验室全球临床开发肿瘤学高级副总裁兼负责人MarjorieGreen博士表示。“此次批准是贝组替凡(Belzutifan)在美国获得的第三个适应症，表明了我们对为有需要的患者（包括罕见疾病患者）提供创新癌症疗法的承诺。”

贝组替凡(Belzutifan)的药品标签中包含一项黑框警告，提示妊娠期间暴露于贝组替凡(Belzutifan)可能导致胚胎-胎儿损害。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)之前，需确认妊娠状态。告知患者这些风险以及使用有效非激素类避孕措施的必要性。贝组替凡(Belzutifan)可能导致某些激素类避孕药失效。贝组替凡(Belzutifan)可引起可能需要输血的严重贫血。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)治疗前及治疗期间定期监测贫血情况。贝组替凡(Belzutifan)可引起可能需要停药、补充供氧或住院治疗的严重缺氧。在开始治疗前及治疗期间定期监测血氧饱和度。更多信息请参见下文“部分安全性信息”。

研究设计

LITESPARK-015是一项开放标签、多队列的2期临床试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT04924075），旨在评估贝组替凡(Belzutifan)单药治疗的有效性和安全性。该研究在一个队列（队列A1）中入组了72例患者，这些患者均具有经盲态独立中央审查根据RECISTv1.1标准确认的可测量病灶、经组织病理学确诊为PPGL、患有不可手术或不可根治性治疗的局部晚期或转移性疾病，且血压得到充分控制（定义为血压<150/90mmHg；青少年<135/85mmHg），对于合并高血压的患者，在研究治疗开始前至少两周内抗高血压药物无需调整。患有癌性脑膜炎的患者被排除在外。患者接受贝组替凡(Belzutifan)的剂量为120mg每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

治疗晚期PPGL的主要疗效结局指标是由盲态独立中央审查根据RECISTv1.1标准评估的客观缓解率。额外的疗效结局指标包括缓解持续时间和至缓解时间。

关于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL，有时也称为pheopara）是可由某些遗传综合征或突变引起的罕见肿瘤。据估计，美国每年新诊断的PPGL病例高达2000例，全球每年新诊断病例高达52,800例。嗜铬细胞瘤形成于肾上腺中央的神经组织，而副神经节瘤则形成于肾上腺外某些血管和神经附近的神经组织。

关于贝组替凡(Belzutifan)

美国适应症

某些冯·希佩尔-林道综合征相关肿瘤：贝组替凡(Belzutifan)适用于治疗患有冯·希佩尔-林道综合征且需要对相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤进行治疗、但不需要立即手术的成人患者。

晚期肾细胞癌：贝组替凡(Belzutifan)适用于治疗既往接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗后、伴有透明细胞成分的晚期肾细胞癌成人患者。

嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）：贝组替凡(Belzutifan)适用于治疗12岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）的成人和儿童患者。

贝组替凡(Belzutifan)的部分安全性信息

警告：胚胎-胎儿毒性

妊娠期间暴露于贝组替凡(Belzutifan)可能导致胚胎-胎儿损害。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)之前，需确认妊娠状态。告知患者这些风险以及使用有效非激素类避孕措施的必要性，因为贝组替凡(Belzutifan)可能导致某些激素类避孕药失效。

贫血

贝组替凡(Belzutifan)可引起可能需要输血的严重贫血。在开始治疗前及治疗期间定期监测贫血情况。根据临床指征对患者进行输血。对于血红蛋白<8g/dL的患者，暂停使用贝组替凡(Belzutifan)直至血红蛋白≥8g/dL，然后根据贫血的严重程度，以原剂量或降低后的剂量恢复给药，或永久停用贝组替凡(Belzutifan)。对于危及生命的贫血或需要紧急干预时，暂停使用贝组替凡(Belzutifan)直至血红蛋白≥8g/dL，然后以降低后的剂量恢复给药或永久停用贝组替凡(Belzutifan)。

在LITESPARK-004试验（N=61）中，93%的VHL病患者发生血红蛋白降低，其中7%发生3级事件。发生贫血的中位时间为31天（范围：1天至8.4个月）。

对于接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的VHL病患者，使用红细胞生成刺激剂治疗贫血的安全性尚未确定。

在LITESPARK-005试验（n=372）中，88%的伴有透明细胞成分的晚期肾细胞癌患者发生血红蛋白降低，其中29%发生3级事件。发生贫血的中位时间为29天（范围：1天至16.6个月）。在发生贫血的患者中，22%仅接受了输血，20%仅接受了红细胞生成刺激剂，12%同时接受了输血和红细胞生成刺激剂。

在LITESPARK-015试验中，96%的患者发生贫血，其中22%发生3级事件。发生贫血的中位时间为29天（范围：1天至22.1个月）。在发生贫血的患者中，20%仅接受了输血，26%仅接受了红细胞生成刺激剂，6%同时接受了输血和红细胞生成刺激剂。

缺氧

贝组替凡(Belzutifan)可引起可能需要停药、补充供氧或住院治疗的严重缺氧。在开始治疗前及治疗期间定期监测血氧饱和度。对于运动时血氧饱和度降低（例如，脉搏血氧仪读数<88%或PaO2≤55mmHg），考虑暂停使用贝组替凡(Belzutifan)直至运动时脉搏血氧饱和度>88%，然后以原剂量或降低后的剂量恢复给药。对于静息时血氧饱和度降低（例如，脉搏血氧仪读数<88%或PaO2≤55mmHg）或需要紧急干预时，暂停使用贝组替凡(Belzutifan)直至症状消退，然后以降低后的剂量恢复给药或停药。对于危及生命的缺氧或复发性症状性缺氧，永久停用贝组替凡(Belzutifan)。建议患者立即向医疗保健提供者报告缺氧的体征和症状。

在LITESPARK-004试验中，1.6%的患者发生缺氧。

在LITESPARK-005试验中，15%的患者发生缺氧，其中10%发生3级事件。在发生缺氧的患者中，69%接受了氧疗。发生缺氧的中位时间为30.5天（范围：1天至21.1个月）。

在LITESPARK-015试验中，13%的患者发生缺氧，其中10%发生3级缺氧。发生缺氧的中位时间为35天（范围：6天至23.9个月）。在发生缺氧的患者中，67%接受了氧疗。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果，孕妇服用贝组替凡(Belzutifan)可能对胎儿造成伤害。

告知孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用贝组替凡(Belzutifan)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的非激素类避孕措施。贝组替凡(Belzutifan)可能导致某些激素类避孕药失效。建议有育龄女性伴侣的男性患者在使用贝组替凡(Belzutifan)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的避孕措施。

不良反应

LITESPARK-004中的不良反应

严重不良反应发生在15%的患者中，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例患者）。

因不良反应而永久停用贝组替凡(Belzutifan)的患者占3.3%，原因为头晕和阿片类药物过量（各1.6%）。

因不良反应导致剂量中断的患者占39%。需要中断剂量的不良反应中，发生率>2%的包括疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。

因不良反应导致剂量降低的患者占13%。最常报告的导致剂量降低的不良反应是疲劳（7%）。

在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，最常见的不良反应（≥25%，包括实验室异常）为血红蛋白降低（93%）、疲劳（64%）、肌酐升高（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、血糖升高（34%）和恶心（31%）。

LITESPARK-005中的不良反应

严重不良反应发生在38%的患者中。最常报告的严重不良反应为缺氧（7%）、贫血（5%）、肺炎（3.5%）、出血（3%）和胸腔积液（2.2%）。接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，2.9%发生了导致死亡的不良反应，包括缺氧（0.5%）和出血（0.5%）。

因不良反应而永久停用贝组替凡(Belzutifan)的患者占6%。导致永久停药（≥0.5%）的不良反应为缺氧（1.1%）、贫血（0.5%）和出血（0.5%）。

因不良反应导致剂量中断的患者占39%。在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，28%年龄在65至74岁之间，10%年龄在75岁及以上。剂量中断的发生率在≥65岁的患者中为48%，在较年轻的患者中为34%。需要中断剂量的不良反应中，发生率≥2%的包括贫血（8%）、缺氧（5%）、COVID-19（4.3%）、疲劳（3.2%）和出血（2.2%）。

因不良反应导致剂量降低的患者占13%。剂量降低的发生率在≥65岁的患者中为18%，在较年轻的患者中为10%。最常报告的导致剂量降低（≥1.0%）的不良反应为缺氧（5%）和贫血（3.2%）。

最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室异常）为血红蛋白降低（88%）、疲劳（43%）、肌肉骨骼疼痛（34%）、肌酐升高（34%）、淋巴细胞降低（34%）、丙氨酸氨基转移酶升高（32%）、钠降低（31%）、钾升高（29%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（27%）。

LITESPARK-015中的不良反应

严重不良反应发生在36%的患者中。最常报告的严重不良反应为贫血和高血压（各4.2%），以及肾盂肾炎、肺炎、缺氧、呼吸困难和出血（各2.8%）。

因不良反应而永久停用贝组替凡(Belzutifan)的患者有2例（2.8%）。导致永久停药的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高和轻瘫（各1.4%）。

因不良反应导致剂量中断的患者占40%。在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，13%年龄≥65岁，4.2%年龄≥75岁。需要中断剂量的不良反应中，发生率>3%的包括缺氧、恶心和疲劳（各4.2%）。

因不良反应导致剂量降低的患者占14%。最常报告的导致剂量降低的不良反应是缺氧（4.2%）。

在接受治疗的患者中，最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室异常）为贫血（96%）、疲劳（56%）、肌肉骨骼疼痛（56%）、淋巴细胞降低（54%）、丙氨酸氨基转移酶升高（51%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（42%）、钙升高（34%）、呼吸困难（33%）、钾升高（31%）、白细胞降低（30%）、头痛（29%）、碱性磷酸酶升高（25%）、头晕（26%）和恶心（25%）。

药物相互作用

贝组替凡(Belzutifan)与UGT2B17或CYP2C19抑制剂联合给药会增加贝组替凡的血浆暴露量，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。按照建议监测贫血和缺氧情况并降低贝组替凡(Belzutifan)的剂量。

贝组替凡(Belzutifan)与CYP3A4底物联合给药会降低CYP3A4底物的浓度，这可能会降低这些底物的疗效或导致治疗失败。避免与敏感的CYP3A4底物联合给药。如果无法避免联合给药，请根据其处方信息增加敏感CYP3A4底物的剂量。贝组替凡(Belzutifan)与激素类避孕药联合给药可能导致避孕失败或突破性出血增加。

特殊人群用药

哺乳

由于可能对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应，建议女性在使用贝组替凡(Belzutifan)治疗期间及末次给药后1周内不要进行母乳喂养。

有生育潜力的女性和男性

孕妇服用贝组替凡(Belzutifan)可能导致胎儿损害。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)治疗前，需确认有生育潜力女性的妊娠状态。

使用贝组替凡(Belzutifan)可能会降低激素类避孕药的疗效。建议有生育潜力的女性在使用贝组替凡(Belzutifan)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的非激素类避孕措施。建议有育龄女性伴侣的男性在使用贝组替凡(Belzutifan)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的避孕措施。

根据动物研究结果，贝组替凡(Belzutifan)可能损害有生育潜力的男性和女性的生育能力，且这种影响的可逆性未知。

儿童使用

对于治疗12岁及以上患有局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的儿童患者，贝组替凡(Belzutifan)的安全性和有效性已经确立。

肾功能不全

对于重度肾功能不全（通过MDRD公式估算eGFR为15-29mL/min）的患者，监测不良反应的增加情况并按建议调整剂量。

肝功能不全

贝组替凡(Belzutifan)尚未在重度肝功能损害（总胆红素>1.5倍正常值上限且任意水平的天冬氨酸氨基转移酶）患者中进行研究。对于中度和重度肝功能损害患者，监测不良反应的增加情况并按建议调整剂量。