一项随机、开放标签、单中心、研究者发起的II期平行组优效性设计PLANeT研究，在印度新德里全印度医学科学研究所进行，是首个评估在化疗基础上加用固定低剂量帕博利珠单抗（50mg，每6周一次）联合四个周期剂量密集型多柔比星/环磷酰胺和紫杉醇新辅助治疗的临床试验。结果显示，与单纯新辅助化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗显著提高了病理完全缓解（pCR）患者的比例，具有统计学显著性和临床意义。
在局部三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助治疗中，加用固定低剂量帕博利珠单抗是安全的，且未导致生活质量恶化。所采用的帕博利珠单抗剂量源自早期临床试验，提示较低剂量可能同样有效，且成本显著降低。
未满足需求与剂量探索依据
作者在背景中写道，在KEYNOTE-522研究中，在新辅助化疗基础上每3周加用200mg帕博利珠单抗，并持续术后治疗共1年，提高了pCR率和无事件生存期（EFS）。随后还报告了总生存期（OS）的改善，帕博利珠单抗/化疗组的5年OS为86.6%，而安慰剂/化疗组为81.7%。此后，帕博利珠单抗已被纳入早期TNBC新辅助化疗之外的标准治疗方案。
由于帕博利珠单抗的高昂费用，在中低收入国家其可及性仍然极其有限。免疫检查点抑制剂（ICI）的早期剂量探索研究表明，在远低于当前推荐临床使用的剂量下，PD-1受体已接近完全饱和。较低剂量的ICI（主要是纳武利尤单抗）已用于多种癌症类型，包括但不限于头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌，并取得了令人鼓舞的结果。
较低剂量帕博利珠单抗的活性也在多项病例系列中报道，进一步支持了替代剂量的药效学原理。然而，尚无临床试验评估低剂量帕博利珠单抗在TNBC患者中的作用。因此，PLANeT研究者计划开展这项研究，以评估在无法获得当前标准剂量的TNBC患者中，在新辅助化疗基础上加用较低剂量帕博利珠单抗是否有效。
研究方法与设计
这项II期研究在印度新德里的一家三级癌症中心进行。符合条件的参与者为既往未经治疗的II-III期TNBC患者，且无法获得标准剂量帕博利珠单抗。患者按1:1随机分配接受剂量密集型新辅助化疗：四个周期多柔比星/环磷酰胺后接四个周期紫杉醇，联合或不联合低剂量帕博利珠单抗50mg每6周一次，共3个周期。主要终点是pCR。
患者入组与基线特征
2024年2月至2025年2月期间，共入组157名患者。研究组之间的基线特征相当。152名患者完成了手术。
在意向治疗人群中，接受低剂量帕博利珠单抗联合新辅助化疗的患者pCR率为53.8%（90%置信区间43.9%-63.5%），而单纯新辅助化疗组为40.5%（90%CI31.1%-50.4%），绝对差异为13.3%（90%CI0.3%-26.3%，单侧p=0.047）。在接受手术的患者中，相应的pCR率分别为56.7%和41.0%（绝对差异15.7%，单侧p=0.031）。
≥3级毒性反应发生在低剂量帕博利珠单抗组50%的患者和对照组59.5%的患者中。
结论与意义
作者总结说，在新辅助化疗基础上加用低剂量免疫治疗显著提高了pCR率，且获益数值上与KEYNOTE-522研究中观察到的相似。在标准方案可及性受限的情况下，低剂量方法可能为TNBC患者提供一种可行且具有成本效益的治疗选择。
他们评论说，在印度，大多数患者自费支付帕博利珠单抗费用，超过90%的患者无法获得。其他中低收入国家的帕博利珠单抗成本也存在类似差异。本研究表明，剂量优化方案可以提高印度和其他中低收入国家的可及性。
这可以显著改善ICI的可及性，尤其是在中低收入国家。此外，与先前的研究一起，本试验也挑战了帕博利珠单抗的标准剂量，需要在进一步研究中重新审视。然而，在缺乏无侵袭性疾病生存期数据和头对头比较的情况下，这些发现仍只是产生假设，可能不被视为改变实践——尤其是在当前标准剂量帕博利珠单抗可及性不受限制的情况下。
全球肿瘤学的启示
在随附的社论中，美国埃默里大学温希普癌症研究所肿瘤内科的Ruth Sacks博士和Shipra Gandhi博士写道，评估低剂量ICI是在全球范围内扩大可及性和促进更公平癌症治疗的一个有吸引力的策略。他们祝贺PLANeT研究的作者进行了一项针对全球可及性障碍的务实试验。
尽管有几项正在进行的研究正在探索新辅助化疗或辅助ICI降阶梯，但PLANeT独特地解决了ICI剂量降阶梯问题。尽管存在局限性，PLANeT代表了一个重要的、产生假设的贡献，对全球肿瘤学具有重大意义。虽然低剂量帕博利珠单抗可能有助于在资源有限的环境中扩大可及性，但这些发现不应改变已有标准剂量帕博利珠单抗可及的临床实践。
展望未来，为了更广泛地采用这种方法，药效学建模对于确保低剂量帕博利珠单抗在不同人群中达到足够的暴露（而非固定剂量）至关重要，而生物标志物分析（PD-L1、肿瘤浸润淋巴细胞）将有助于优化患者选择。最终，确切的答案需要评估低剂量ICI的非劣效性试验，以EFS/OS为主要终点，使用当代新辅助化疗骨架以及无蒽环类药物方案——这些方案目前正在正在进行的III期试验（如SCARLET[S2212]）中进行研究。
社论作者认为，与此同时，领域必须面对一个更大的问题：是否所有早期TNBC患者都需要ICI，或者我们能否识别出那些仅靠化疗即可治愈的患者。在解决这一未满足需求的同时，减少经济毒性和避免可能不可逆的免疫相关不良事件，应仍然是全球癌症护理的核心优先事项。
