司美格鲁肽片(Semaglutide)的适应症,用法用量,注意事项

司美格鲁肽片由诺和诺德研发生产，是口服GLP‑1受体激动剂，主要用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，同时可降低高心血管风险人群的主要不良心血管事件风险。本品含R1、R2两种制剂，需晨起空腹用水送服，服药后间隔30分钟方可进食。起始剂量无降糖作用，需阶梯式加量，常见恶心、腹泻等胃肠道反应。

适应症

司美格鲁肽片适用于：

作为饮食与运动的辅助手段，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

降低存在高心血管风险的成人2型糖尿病患者发生主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）的风险。

用法用量

1、司美格鲁肽片制剂概述

司美格鲁肽片包含两种制剂（R1制剂与R2制剂），推荐剂量不同，详见不同制剂间的转换方法。

司美格鲁肽片（R1制剂）：规格3mg、7mg、14mg。

司美格鲁肽片（R2制剂）：规格1.5mg、4mg、9mg。

两种制剂不可按毫克数等量互换。

仅可使用司美格鲁肽片R1制剂或R2制剂其中一种，不可同时使用两种制剂。

每日最多服用1片。

2、重要给药说明

晨起空腹，用水（最多4盎司）送服本品，除水外不可搭配其他饮品服用。

服药后，至少间隔30分钟才可进食、饮用其他饮品或服用其他口服药物。

整片吞服，禁止掰开、压碎或咀嚼。

若漏服一剂，跳过该次剂量，次日按常规时间服用下一剂。

3、司美格鲁肽片R1、R2制剂推荐起始、剂量递增及维持剂量

司美格鲁肽片（R1制剂）

司美格鲁肽片（R1制剂）规格：3mg、7mg、14mg。为降低胃肠道不良反应风险，推荐以下给药方案：

起始剂量（起始阶段，第1–30天）：推荐起始剂量为3mg，口服，每日1次（该剂量无降糖效果）。

剂量递增与维持剂量（第31天及以后）

第31–60天：剂量增至7mg，口服，每日1次。

第61天及以后：

无需进一步降糖：维持7mg，口服，每日1次。

需要进一步降糖：剂量增至14mg，口服，每日1次。

司美格鲁肽片（R2制剂）

司美格鲁肽片（R2制剂）规格：1.5mg、4mg、9mg。为降低胃肠道不良反应风险，推荐以下给药方案：

起始剂量（起始阶段，第1–30天）：推荐起始剂量为1.5mg，口服，每日1次（该剂量无降糖效果）。

剂量递增与维持剂量（第31天及以后）

第31–60天：剂量增至4mg，口服，每日1次。

第61天及以后：

无需进一步降糖：维持4mg，口服，每日1次。

需要进一步降糖：剂量增至9mg，口服，每日1次。

不良反应

最常见不良反应（发生率≥5%）：恶心、腹痛、腹泻、食欲下降、呕吐、便秘。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

禁忌症

以下患者禁用司美格鲁肽片：

有甲状腺髓样癌（MTC）个人或家族史，或患有2型多发性内分泌腺瘤病（MEN2）的患者。

既往对司美格鲁肽或本品中任何辅料发生过严重过敏反应的患者。已有使用本品发生过敏反应、血管性水肿等严重超敏反应的报告。

注意事项

1、甲状腺C细胞肿瘤风险

在小鼠和大鼠终身暴露于临床相关血药浓度的试验中，司美格鲁肽可剂量及用药时长依赖性升高甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤、癌）发生率。目前尚不明确本品是否会在人体诱发甲状腺C细胞肿瘤（含甲状腺髓样癌），司美格鲁肽诱发啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤的人体关联性尚未确定。

同为GLP‑1受体激动剂的利拉鲁肽，上市后已有用药患者发生甲状腺髓样癌的病例报告。现有数据不足以证实或排除其与人体甲状腺髓样癌存在因果关系。

本品禁用于有甲状腺髓样癌个人/家族史或2型多发性内分泌腺瘤病患者。需告知患者使用本品存在诱发甲状腺髓样癌的潜在风险，并提醒其关注甲状腺肿瘤相关症状（如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。

通过常规监测血清降钙素、甲状腺超声筛查早期甲状腺髓样癌的价值尚不明确。由于血清降钙素检测特异性较低、甲状腺疾病本底发病率较高，此类筛查可能导致不必要的医疗操作。血清降钙素显著升高提示可能存在甲状腺髓样癌，此类患者降钙素水平通常＞50 ng/L。若检测发现降钙素升高，需进一步评估。体格检查或颈部影像学提示甲状腺结节的患者，也需进一步检查。

2、急性胰腺炎

使用包括本品在内的GLP‑1受体激动剂的患者，已有发生急性胰腺炎（含致死性、非致死性出血性或坏死性胰腺炎）的报告。

启用本品后，需密切监测患者胰腺炎相关体征与症状：持续或剧烈腹痛（可放射至背部），可伴或不伴恶心、呕吐。若怀疑发生胰腺炎，应立即停用本品并开展对症治疗。

3、糖尿病视网膜病变并发症

本品降糖临床试验汇总分析显示，试验期间患者报告糖尿病视网膜病变相关不良反应（本品组4.2%，对照组3.8%）。

一项为期2年、纳入合并高心血管风险2型糖尿病患者的司美格鲁肽注射剂心血管结局试验显示，司美格鲁肽注射剂组糖尿病视网膜病变并发症（4项判定终点）发生率为3%，安慰剂组为1.8%。基线即合并糖尿病视网膜病变的患者，本品组并发症绝对风险增幅更大（司美格鲁肽注射剂组8.2%，安慰剂组5.2%）。无糖尿病视网膜病变史患者增幅较小（司美格鲁肽注射剂组0.7%，安慰剂组0.4%）。

血糖快速改善可能导致糖尿病视网膜病变暂时性加重。司美格鲁肽长期控糖对糖尿病视网膜病变并发症的影响尚未开展研究。有糖尿病视网膜病变病史的患者，需监测病变进展。

4、联用促泌剂或胰岛素引发低血糖

本品与胰岛素促泌剂（如磺脲类）或胰岛素联用时，低血糖（含严重低血糖）风险升高。

可通过降低磺脲类（或其他联用促泌剂）、胰岛素剂量减少低血糖风险。需告知联用此类药物的患者低血糖风险，并指导其识别低血糖体征与症状。

5、容量不足引发的急性肾损伤

司美格鲁肽上市后有急性肾损伤报告，部分患者需接受血液透析。多数病例发生于因恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应导致脱水的患者。

对使用本品后出现可引发容量不足不良反应的患者，需监测肾功能，尤其在本品起始用药及剂量递增阶段。

6、严重胃肠道不良反应

本品可引发胃肠道不良反应，部分为重度反应。本品临床试验中，重度胃肠道不良反应发生率：7 mg组0.6%、14 mg组2%，高于安慰剂组0.3%。其他GLP‑1受体激动剂上市后也有重度胃肠道不良反应报告。

重度胃轻瘫患者不推荐使用本品。

7、超敏反应

已有使用本品发生严重超敏反应（如过敏性休克、血管性水肿）的报告。若发生超敏反应，需立即停药，按规范及时治疗并监测至症状消退。既往对司美格鲁肽或本品辅料发生严重超敏反应者禁用本品。

GLP‑1受体激动剂均有过敏性休克、血管性水肿报告。既往使用其他GLP‑1受体激动剂发生血管性水肿或过敏性休克的患者，需谨慎使用本品，此类人群是否易发生本品相关过敏尚不明确。

8、急性胆囊疾病

GLP‑1受体激动剂临床试验及上市后，已有胆石症、胆囊炎等急性胆囊疾病报告。本品降糖安慰剂对照试验中，7 mg组胆石症发生率1%。为期4年的心血管结局试验（试验7）中，14 mg本品组胆石症发生率1.1%、胆囊炎1.1%，安慰剂组分别为0.9%、0.7%。若怀疑胆石症或胆囊炎，需完善胆囊相关检查并开展临床随访。

9、全身麻醉或深度镇静期间的肺吸入风险

本品可延缓胃排空。GLP‑1受体激动剂上市后罕见报告：部分遵医嘱术前禁食、接受择期手术或需全身麻醉/深度镇静操作的患者，仍存在胃内容物残留，进而发生肺吸入。

现有数据不足以制定本品使用者在全身麻醉、深度镇静期间的肺吸入风险防控建议，无法明确调整术前禁食时长、临时停药是否可减少胃内容物残留。需告知患者，计划开展任何手术或医疗操作前，务必告知医护人员正在使用本品。

特殊人群用药

1、妊娠期

目前妊娠期女性使用本品的数据不足，无法评估药物相关的重大出生缺陷、流产或其他母体、胎儿不良结局风险。需关注妊娠期血糖控制不佳带来的相关风险。基于动物生殖毒性试验，妊娠期暴露本品可能对胎儿存在潜在风险。仅当潜在获益大于胎儿潜在风险时，方可在妊娠期使用本品。

2、哺乳期

临床哺乳期研究显示，人乳中司美格鲁肽浓度低于定量下限。但辛卡泊酸钠（SNAC）及其代谢物可分泌至人乳中。婴儿体内负责辛卡泊酸钠清除的酶活性可能低于成人，新生儿、婴儿体内辛卡泊酸钠血药浓度可能更高。由于辛卡泊酸钠可能蓄积，对母乳喂养婴儿存在未知的严重不良反应风险，且哺乳期可使用不含辛卡泊酸钠的司美格鲁肽其他剂型，因此不建议哺乳期女性使用本品。

3、有生育能力的女性与男性

司美格鲁肽清除半衰期较长，计划妊娠的女性需至少提前2个月停用本品。

4、儿童用药

本品在儿童患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年用药

≥65岁老年患者与年轻成人患者相比，本品的整体安全性、有效性无明显差异。

6、肾功能损伤

肾功能损伤患者使用本品的推荐剂量与肾功能正常患者一致。

一项为期26周的临床研究纳入324例中度肾功能损伤患者（估算肾小球滤过率3059 mL/min/1.73 m²），证实了本品的安全性与有效性。包含终末期肾病在内的肾功能损伤患者，司美格鲁肽药代动力学未发生具有临床意义的改变。

7、肝功能损伤

肝功能损伤患者使用本品的推荐剂量与肝功能正常患者一致。

不同程度肝功能损伤受试者试验显示，司美格鲁肽药代动力学未发生具有临床意义的改变。

药物相互作用

1、与胰岛素促泌剂（如磺脲类）或胰岛素联用

司美格鲁肽片可在血糖升高时刺激胰岛素分泌。本品与胰岛素促泌剂（如磺脲类）或胰岛素联用时，患者低血糖（含严重低血糖）风险升高。

启用本品时，可考虑降低联用的胰岛素促泌剂（如磺脲类）或胰岛素的剂量，以减少低血糖风险。

2、其他口服药物

本品可延缓胃排空，因此可能影响其他口服药物的吸收。药物相互作用研究显示，左甲状腺素与本品同服时，其暴露量升高33%（90%置信区间：1.25‑1.42）。

当本品与治疗窗窄或需临床监测的其他口服药物联用时，应加强临床或实验室指标监测。

药物过量

发生药物过量时，应根据患者临床症状开展对症支持治疗。

本品半衰期约1周，可能需要延长观察及对症治疗时长。

药代动力学

在2型糖尿病患者中，每日口服司美格鲁肽片（R1制剂）7mg、14mg后，司美格鲁肽平均稳态血药浓度分别为6.7nmol/L、14.6nmol/L。

司美格鲁肽的药物暴露量呈剂量正比例增加规律，口服本品4‑5周后可达稳态暴露水平。

吸收

司美格鲁肽与辛卡泊酸钠（SNAC）复配，该辅料可促进口服本品后司美格鲁肽的吸收，其吸收主要发生在胃部。

司美格鲁肽预估绝对生物利用度约为：

口服司美格鲁肽片（R1制剂）3mg、7mg、14mg：0.4%‑1%。

口服司美格鲁肽片（R2制剂）1.5mg、4mg、9mg：1%‑2%。

口服本品后约1小时，司美格鲁肽达到血药峰浓度。

制剂差异影响：在健康受试者开展的临床研究中，司美格鲁肽片（R1制剂）3mg、7mg、14mg剂量组，与司美格鲁肽片（R2制剂）1.5mg、4mg、9mg剂量组的平均稳态0‑24小时曲线下面积（AUC₀‑₂₄h,SS）、稳态峰浓度（Cmax,SS）均无临床显著差异。

饮水量与服药时间的影响：健康受试者隔夜禁食8小时后，单次口服10mg司美格鲁肽（R1制剂），分别搭配50mL或240mL水送服，服药后持续禁食4小时。结果显示，50mL水送服组的司美格鲁肽吸收量（曲线下面积AUC、峰浓度Cmax）高于240mL水组。

另一项为期10天的研究：健康受试者每日空腹口服10mg司美格鲁肽（R1制剂），分别搭配50mL或120mL水，服药后禁食时长为15、30、60、120分钟。结果显示，服药后禁食时间越长，司美格鲁肽吸收量越高。50mL与120mL水送服对药物吸收无临床显著差异。

分布

2型糖尿病患者体内，司美格鲁肽绝对分布容积约8L，与血浆白蛋白结合率＞99%。

消除

2型糖尿病患者体内，司美格鲁肽消除半衰期约1周，绝对清除率约0.04L/小时。末次服用本品后，司美格鲁肽可在血液循环中存在约5周。

代谢

司美格鲁肽主要消除途径为，肽骨架经蛋白水解酶裂解，脂肪酸侧链依次发生β‑氧化，进而完成代谢。

排泄

司美格鲁肽相关物质主要经尿液、粪便排泄。吸收剂量中约3%以原形经尿液排出。