FDA批准默克公司的贝组替凡(Belzutifan)用于既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和VEGF-TKI治疗的晚期肾细胞癌患者

2023年12月14日，默克公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准贝组替凡(Belzutifan)（一种口服缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂）用于治疗既往接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗的晚期肾细胞癌成人患者。

该批准基于LITESPARK-005具有统计学显著性和临床意义的结果，该试验是唯一一项专门评估既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和VEGF-TKI治疗后出现疾病进展的晚期肾细胞癌患者的研究。在该试验中，对于既往接受过PD-1或PD-L1检查点抑制剂和VEGF受体靶向治疗（序贯或联合）的晚期肾细胞癌患者，与依维莫司相比，贝组替凡(Belzutifan)显示出更优的无进展生存期（风险比=0.75[95%置信区间，0.63-0.90]；p=0.0008）。此外，贝组替凡(Belzutifan)的客观缓解率为22%（82例）（95%置信区间，18-27），而依维莫司为4%（13例）（95%置信区间，2-6）。

“尽管晚期肾细胞癌的治疗最近取得了进展，但目前尚无专门针对在PD-1或PD-L1抑制剂和TKI治疗后疾病进展的患者的获批选择，”LITESPARK-005研究主席、丹娜-法伯癌症研究所兰克泌尿生殖肿瘤学中心主任、哈佛医学院JeromeandNancyKohlberg医学教授ToniK.Choueiri博士表示。“贝组替凡的此次批准为特定患者引入了一个有意义的新治疗选择，因为与依维莫司相比，贝组替凡降低了疾病进展或死亡的风险。”

贝组替凡(Belzutifan)的药品标签中包含一项黑框警告，提示妊娠期间暴露于贝组替凡(Belzutifan)可能导致胚胎-胎儿损害。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)之前，需确认妊娠状态。告知患者这些风险以及使用有效非激素类避孕措施的必要性。贝组替凡(Belzutifan)可能导致某些激素类避孕药失效。贝组替凡(Belzutifan)可引起可能需要输血的严重贫血。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)治疗前及治疗期间定期监测贫血情况。贝组替凡(Belzutifan)可引起可能需要停药、补充供氧或住院治疗的严重缺氧。在开始治疗前及治疗期间定期监测血氧饱和度。更多信息请参见下文“部分安全性信息”。

“2021年，贝组替凡(Belzutifan)成为美国首个获批用于治疗患有某些VHL相关肿瘤成人患者的HIF-2α抑制剂疗法，如今又获批用于符合条件的晚期肾细胞癌患者，”默克研究实验室晚期肿瘤学全球临床开发高级副总裁兼负责人MarjorieGreen博士表示。“此次贝组替凡(Belzutifan)的获批标志着近十年来为符合条件的晚期肾细胞癌患者提供的首个新治疗类别，其依据是与依维莫司相比，在既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂和VEGF-TKI治疗的患者中观察到的具有统计学显著性的无进展生存期获益。”

支持批准的研究设计和其他数据

该批准基于LITESPARK-005试验的数据。LITESPARK-005是一项开放标签、随机、阳性对照的临床试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT04195750），入组了746例在既往接受过PD-1或PD-L1检查点抑制剂和VEGF受体靶向治疗（序贯或联合）后出现疾病进展的不可切除、局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者。患者最多可接受过三种既往治疗方案，且根据RECISTv1.1标准必须具有可测量病灶。患者按1:1的比例随机分配，接受每日一次口服贝组替凡(Belzutifan)（120毫克）（374例）或依维莫司（10毫克）（372例）。随机化按照国际转移性肾细胞癌数据库联盟风险类别（良好vs.中等vs.差）和既往VEGF受体靶向治疗的数量（1种vs.2-3种）进行分层。患者在随机化日期后的第9周进行影像学评估，此后每8周评估一次直至第49周，之后每12周评估一次。

主要疗效终点是由盲态独立中央审查根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存期和总生存期。额外的疗效终点包括由盲态独立中央审查根据RECISTv1.1标准评估的客观缓解率。

该试验证明，与依维莫司相比，随机分配至贝组替凡(Belzutifan)组的患者在无进展生存期方面有统计学显著性的改善。

在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗、根据盲态独立中央审查和RECIST1.1标准确认缓解的82例患者中，25例（30%）患者的缓解持续时间≥12个月。总生存期数据尚不成熟。在后续预设分析时，随机化人群中59%的患者已经死亡。

在该试验中，与依维莫司相比，贝组替凡(Belzutifan)将这些患者的疾病进展或死亡风险降低了25%（风险比=0.75[95%置信区间，0.63-0.90]；p=0.0008）。贝组替凡(Belzutifan)组的中位无进展生存期为5.6个月（95%置信区间，3.9-7.0），而依维莫司组为5.6个月（95%置信区间，4.8-5.8）。贝组替凡(Belzutifan)的客观缓解率为22%（82例）（95%置信区间，18-27），其中完全缓解率为3%（10例），部分缓解率为19%（72例）；依维莫司的客观缓解率为4%（13例）（95%置信区间，2-6），其中无患者达到完全缓解，部分缓解率为4%（13例）。

贝组替凡(Belzutifan)的中位暴露持续时间为7.6个月（范围：0.1至28.5个月）。接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，38%发生了严重不良反应。接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，发生率≥2%的严重不良反应为缺氧（7%）、贫血（5%）、肺炎（3.5%）、出血（3%）和胸腔积液（2.2%）。

接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，3.2%发生了致死性不良反应，包括脓毒症和出血（各0.5%）。因不良反应而永久停用贝组替凡(Belzutifan)的患者占6%。导致永久停用贝组替凡(Belzutifan)（≥0.5%）的不良反应为缺氧（1.1%）、贫血和出血（各0.5%）。

因不良反应导致贝组替凡(Belzutifan)剂量中断的患者占39%。需要中断剂量的不良反应中，发生率≥2%的包括贫血（8%）、缺氧（5%）、COVID-19（4.3%）、疲劳（3.2%）和出血（2.2%）。因不良反应导致贝组替凡(Belzutifan)剂量降低的患者占13%。需要降低剂量的不良反应中，发生率≥1%的为缺氧（5%）和贫血（3.2%）。

在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室异常）为血红蛋白降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肌酐升高、淋巴细胞降低、丙氨酸氨基转移酶升高、钠降低、钾升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。

在LITESPARK-005试验中接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，发生率<10%的临床相关不良反应包括出血（9%）[包括颅内/脑出血（0.8%）]、皮疹（8%）、高血压（6%）、视力损害（6%）[包括视力模糊（4%）、视力下降（1.1%）、视力损害（0.5%）和视网膜脱离（0.3%）]以及体重增加（5%）。

关于肾细胞癌

肾细胞癌是目前最常见的肾癌类型；约十分之九的肾癌确诊病例为肾细胞癌。肾细胞癌在男性中的发病率约为女性的两倍。大多数肾细胞癌病例是在对其他腹部疾病进行影像学检查时偶然发现的。约15%的肾癌患者在确诊时已处于晚期。

关于贝组替凡(Belzutifan)

美国适应症

某些冯·希佩尔-林道综合征相关肿瘤：贝组替凡(Belzutifan)（贝组替凡）适用于治疗患有冯·希佩尔-林道综合征且需要对相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤进行治疗、但不需要立即手术的成人患者。

晚期肾细胞癌：贝组替凡(Belzutifan)适用于治疗既往接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂以及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）治疗的晚期肾细胞癌成人患者。

贝组替凡(Belzutifan)的部分安全性信息

贫血

贝组替凡(Belzutifan)可引起可能需要输血的严重贫血。在开始治疗前及治疗期间定期监测贫血情况。根据临床指征对患者进行输血。对于血红蛋白<8g/dL的患者，暂停使用贝组替凡(Belzutifan)直至血红蛋白≥8g/dL，然后根据贫血的严重程度，以原剂量或降低后的剂量恢复给药，或永久停用贝组替凡(Belzutifan)。

对于危及生命的贫血或需要紧急干预时，暂停使用贝组替凡(Belzutifan)直至血红蛋白≥8g/dL，然后以降低后的剂量恢复给药或永久停用贝组替凡(Belzutifan)。

在LITESPARK-004试验（N=61）中，93%的VHL病患者发生血红蛋白降低，其中7%发生3级事件。发生贫血的中位时间为31天（范围：1天至8.4个月）。

不建议在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的VHL病患者中使用红细胞生成刺激剂治疗贫血。

在LITESPARK-005试验（n=372）中，88%的晚期肾细胞癌患者发生血红蛋白降低，其中29%发生3级事件。发生贫血的中位时间为29天（范围：1天至16.6个月）。在发生贫血的患者中，22%仅接受了输血，20%仅接受了红细胞生成刺激剂，12%同时接受了输血和红细胞生成刺激剂。

缺氧

贝组替凡(Belzutifan)可引起可能需要停药、补充供氧或住院治疗的严重缺氧。在开始治疗前及治疗期间定期监测血氧饱和度。对于运动时血氧饱和度降低（例如，脉搏血氧仪读数<88%或PaO2≤55mmHg），考虑暂停使用贝组替凡(Belzutifan)直至运动时脉搏血氧饱和度>88%，然后以原剂量或降低后的剂量恢复给药。

对于静息时血氧饱和度降低（例如，脉搏血氧仪读数<88%或PaO2≤55mmHg）或需要紧急干预时，暂停使用贝组替凡(Belzutifan)直至症状消退，然后以降低后的剂量恢复给药或停药。

对于危及生命或复发性症状性缺氧，永久停用贝组替凡(Belzutifan)。建议患者立即向医疗保健提供者报告缺氧的体征和症状。

在LITESPARK-004试验中，1.6%的患者发生缺氧。

在LITESPARK-005试验中，15%的患者发生缺氧，其中10%发生3级事件。在发生缺氧的患者中，69%接受了氧疗。发生缺氧的中位时间为30.5天（范围：1天至21.1个月）。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果，孕妇服用贝组替凡(Belzutifan)可能对胎儿造成伤害。告知孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用贝组替凡(Belzutifan)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的非激素类避孕措施。贝组替凡(Belzutifan)可能导致某些激素类避孕药失效。建议有育龄女性伴侣的男性患者在使用贝组替凡(Belzutifan)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的避孕措施。

不良反应

在LITESPARK-004试验中，严重不良反应发生在15%的患者中，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例患者）。因不良反应而永久停用贝组替凡(Belzutifan)的患者占3.3%，原因为头晕和阿片类药物过量（各1.6%）。因不良反应导致剂量中断的患者占39%。需要中断剂量的不良反应中，发生率>2%的包括疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。因不良反应导致剂量降低的患者占13%。最常报告的导致剂量降低的不良反应是疲劳（7%）。在接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，最常见的不良反应（≥25%，包括实验室异常）为血红蛋白降低（93%）、疲劳（64%）、肌酐升高（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、血糖升高（34%）和恶心（31%）。

在LITESPARK-005试验中，严重不良反应发生在38%的患者中。最常报告的严重不良反应为缺氧（7%）、贫血（5%）、肺炎（3.5%）、出血（3%）和胸腔积液（2.2%）。接受贝组替凡(Belzutifan)治疗的患者中，3.2%发生了致死性不良反应，包括脓毒症（0.5%）和出血（0.5%）。因不良反应而永久停用贝组替凡(Belzutifan)的患者占6%。导致永久停药（≥0.5%）的不良反应为缺氧（1.1%）、贫血和出血（各0.5%）。

因不良反应导致剂量中断的患者占39%。需要中断剂量的不良反应中，发生率≥2%的包括贫血（8%）、缺氧（5%）、COVID-19（4.3%）、疲劳（3.2%）和出血（2.2%）。因不良反应导致剂量降低的患者占13%。最常报告的导致剂量降低（≥1.0%）的不良反应为缺氧（5%）和贫血（3.2%）。

最常见（≥25%）的不良反应（包括实验室异常）为血红蛋白降低（88%）、疲劳（43%）、肌肉骨骼疼痛（33%）、肌酐升高（34%）、淋巴细胞降低（34%）、丙氨酸氨基转移酶升高（32%）、钠降低（31%）、钾升高（29%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（27%）。

药物相互作用

贝组替凡(Belzutifan)与UGT2B17或CYP2C19抑制剂联合给药会增加贝组替凡的血浆暴露量，这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。按照建议监测贫血和缺氧情况并降低贝组替凡(Belzutifan)的剂量。

贝组替凡(Belzutifan)与CYP3A4底物联合给药会降低CYP3A4底物的浓度，这可能会降低这些底物的疗效或导致治疗失败。避免与敏感的CYP3A4底物联合给药。如果无法避免联合给药，请根据其处方信息增加敏感CYP3A4底物的剂量。贝组替凡(Belzutifan)与激素类避孕药联合给药可能导致避孕失败或突破性出血增加。

哺乳

由于可能对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应，建议女性在使用贝组替凡(Belzutifan)治疗期间及末次给药后1周内不要进行母乳喂养。

有生育潜力的女性和男性

孕妇服用贝组替凡(Belzutifan)可能导致胎儿损害。在开始使用贝组替凡(Belzutifan)治疗前，需确认有生育潜力女性的妊娠状态。使用贝组替凡(Belzutifan)可能会降低激素类避孕药的疗效。建议有生育潜力的女性在使用贝组替凡(Belzutifan)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的非激素类避孕措施。

建议有育龄女性伴侣的男性在使用贝组替凡(Belzutifan)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的避孕措施。根据动物研究结果，贝组替凡(Belzutifan)可能损害有生育潜力的男性和女性的生育能力，且这种影响的可逆性未知。

儿童使用

贝组替凡(Belzutifan)在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。