ATEMPT 研究的最终分析证实了曲妥珠单抗 emtansine （T-DM1） 在预防 I 期 HER2 阳性乳腺癌复发方面的卓越疗效，5 年无复发间隔 （RFI） 为 98.3%。基于出色的长期预后和良好的耐受性，对于I期HER2阳性乳腺癌患者，1年辅助治疗T-DM1是12周紫杉醇辅助治疗联合一年曲妥珠单抗的替代治疗选择。
使用 HER2DX 工具对肿瘤生物学进行的全面评估表明，在 ATEMPT 研究中，预先建立的风险评分阈值能够区分一小部分复发风险明显更高的患者 （6.4%）。这一发现和 APT 研究的结果强调了 HER2DX 在为早期 HER2 阳性肿瘤患者量身定制治疗方面的前景，根据美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院 Dana-Farber Brigham 癌症中心 Dana-Farber 癌症研究所的 Sara M. Tolaney 博士和转化乳腺癌研究联盟 （TBCRC） 的同事的说法，值得进行前瞻性验证。 世卫组织于 2024 年 6 月 27 日在 JCO 上公布了调查结果。
I 期 HER2 阳性乳腺癌患者的复发率在 5%-30% 之间，支持辅助全身治疗。APT 研究发现，紫杉醇辅助治疗 12 周联合曲妥珠单抗治疗 1 年，小淋巴结阴性 HER2 阳性肿瘤患者的 10 年浸润性无病生存期 （iDFS） 为 91.3%。尽管紫杉醇辅助联合曲妥珠单抗的毒性低于曲妥珠单抗联合多化疗方案，但仍与可能影响生活质量的不良事件有关，包括疲劳、中性粒细胞减少、周围神经病变和脱发。在这种情况下，优化辅助治疗仍然是一个积极关注的领域。
作者在背景中写道，T-DM1目前被批准用于新辅助治疗后残留浸润性疾病或转移性疾病的HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗，在转移性环境中，与曲妥珠单抗加紫杉烷相比，它显示出相似的疗效和更低的毒性。随机 II 期 ATEMPT 研究旨在评估 T-DM1 辅助治疗一年的活性，并比较紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗 I 期中心确诊的 HER2 阳性乳腺癌患者的临床相关毒性发生率。
患者按 3：1 的比例随机分配至辅助治疗 T-DM1 组，为期一年或紫杉醇联合曲妥珠单抗组。共同主要目标是比较两组之间临床相关毒性的发生率，并使用 T-DM1 评估侵袭性 iDFS 在初始分析中，T-DM1 导致 3 年 iDFS 为 97.8%（95% 置信区间 [CI] 96.3 至 99.3），这否定了疗效的零假设 （p < 0.001）。T-DM1 患者的临床相关毒性发生率为 46%，紫杉醇辅助联合曲妥珠单抗患者的临床相关毒性发生率为 47% （p = 0.83）。
在这项最终的预先计划分析中，研究人员报告了参加 ATEMPT 的患者的 5 年生存结果，并对 HER2 异质性进行了多维评估，通过机器学习算法、单细胞荧光原位杂交 （FISH）、空间蛋白质组学和 HER2DX 基因组测定进行评估。他们还通过种系全基因组测序（WGS）研究了血小板减少症或T-DM1出血的基因组相关性。
中位随访5.8年后，T-DM1组共观察到11例iDFS事件，5年iDFS为97.0%（95%CI [95.2， 98.7]）。5年时，RFI为98.3%（95%CI [97.0， 99.7]），总生存率为97.8%（95%CI [96.3， 99.3]），乳腺癌特异性生存率为99.4%（95%CI [98.6， 100]）。无论肿瘤大小、激素受体状态、中心确定的 HER2 免疫组织化学 （IHC） 评分以及接受 T-DM1 超过或少于 6 个月，都观察到与 T-DM1 相当的 iDFS。尽管ATEMPT没有针对该终点，但紫杉醇辅助联合曲妥珠单抗组的5年iDFS为91.1%。
在 187 例组织足够进行 HER2DX 检测的患者中，根据 HER2DX 风险评分，5 年结局有显著差异，在 HER2DX 低风险与高风险肿瘤患者中，RFI 为 98.1% vs 81.8%（HR 0.10;p = 0.01）和 iDFS，为 96.3% vs 81.8%（HR 0.20;p = 0.047）。
尽管降级方案观察到良好的长期结果，但无论肿瘤大小、HER2 IHC 评分和疾病激素受体状态如何，在 APT 和 ATEMPT 中仍观察到少量复发。仅凭标准的临床病理特征无法识别高危肿瘤，ATEMPT 研究人员进行了多组学分析，以评估在这种情况下的创新预后和预测生物标志物。HER2异质性的存在以前与缺乏对T-DM1的反应有关，因此他们专注于这一特征，通过全面的基因组和蛋白质组学分析以及基于机器学习的新型算法进行评估。
单细胞 FISH 分析证实，HER2 异质性肿瘤占 HER2 阳性肿瘤的少数，在 ATEMPT 中约占 8%。然而，这一特征对生存结局没有显著影响。即使通过基于机器学习的算法和空间蛋白质组学分析进行评估，HER2异质性也没有显示出与生存的明确关系，尽管少量的复发为这些分析提供了有限的功效。
除了研究HER2异质性和HER2DX外，研究小组还使用空间蛋白质组学分析来识别与更高复发风险相关的生物标志物。发现 NF1 和 CTLA4 在经历同侧或对侧事件的患者的原发性肿瘤中过表达，而在对照中发现的大多数蛋白质上调与凋亡途径的激活 （Cleaved Caspase 9） 或免疫激活 （CD25、ICOS、GITR 和 GZMB） 相关，表明活跃的抗肿瘤免疫反应， 诱导癌细胞凋亡程度更高，可能预示着更好的预后。
在研究中没有发现预测血小板减少症和 T-DM1 出血的种系基因组变异，这可能是因为 T-DM1 诱导的血小板减少症的统计功效或复杂的多因素机制。
为了进一步提高治疗耐受性，一项随机 II 期 ATEMPT 2.0 研究正在测试 I 期 HER2 阳性乳腺癌的六个周期辅助 T-DM1 的较短疗程。此外，II期ADEPT研究正在测试内分泌治疗加皮下注射曲妥珠单抗加帕妥珠单抗治疗I期激素受体阳性/HER2阳性乳腺癌的无化疗方案。
该研究结果此前于2022年12月9日在美国德克萨斯州圣安东尼奥举行的圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表。
该研究得到了基因泰克和格洛丽亚·斯皮瓦克教师发展基金的支持。作者感谢乳腺癌研究基金会和Susan G. Komen对TBCRC的资助，用于MLSC妇女健康合作的转化分析。
