在一项国际性、开放标签、随机III期TROPION-Breast02研究中，对于不适合免疫治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，一线达托泊单抗德鲁替康在无进展生存期和总生存期这两个双重主要终点上均显示出显著改善；中位PFS和OS均比化疗长约5个月。

此外，与化疗相比，达托泊单抗德鲁替康的确证客观缓解率更高，中位缓解持续时间更长。达托泊单抗德鲁替康组的患者治疗持续时间显著更长。研究者报告一线达托泊单抗德鲁替康安全性特征可控，患者报告结局补充了疗效和安全性结果。

作者在背景中写道，近年来，对于PD-L1阳性肿瘤或胚系BRCA突变的转移性TNBC患者，一线治疗选择有所增加。然而，对于大多数患者（包括约70%不适合免疫治疗的患者），一线化疗的缓解率不高且缓解持久性有限。此外，约一半的转移性TNBC患者在一线治疗后未接受进一步治疗。因此，需要新的策略来改善一线治疗的临床结局。

研究方法与设计

达托泊单抗德鲁替康是一种靶向TROP2的抗体-药物偶联物。基于III期TROPION-Breast01研究的结果，它已获批用于治疗既往接受过内分泌治疗和化疗的不可切除或转移性、激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌成人患者。在I期TROPION-PanTumor01研究中，达托泊单抗德鲁替康在既往经治的转移性TNBC患者中也显示出令人鼓舞的活性和可控的安全性特征。

III期TROPION-Breast02研究旨在评估达托泊单抗德鲁替康单药对比研究者选择的化疗在既往未经治疗、局部复发不可手术或转移性、且不适合免疫治疗的TNBC患者中的疗效。患者按1:1随机分配至达托泊单抗德鲁替康（每3周静脉注射6mg/kg）或研究者选择的化疗。随机分组按地理位置、无病间期和PD-L1状态分层。

双重主要终点是根据盲态独立中心审查（RECISTv1.1）评估的PFS和OS。疗效分析在意向治疗人群中进行。安全性分析包括所有接受至少一剂研究治疗的患者。

2022年5月16日至2024年6月11日期间，644名患者被随机分配至达托泊单抗德鲁替康组（323名患者）或化疗组（321名患者）。

主要疗效结果：PFS和OS显著改善

达托泊单抗德鲁替康组的中位PFS为10.8个月（95%置信区间8.6-13.0），化疗组为5.6个月（95%CI5.0-7.0）（风险比0.57，99%CI0.44-0.73；p<0.0001）。达托泊单抗德鲁替康组和化疗组的中位OS分别为23.7个月（95%CI19.8-25.6）和18.7个月（95%CI16.0-21.8）（HR0.79，95.01%CI0.64-0.98；p=0.029）。

数据截止时，达托泊单抗德鲁替康组有210名患者（65%）和化疗组有232名患者（72%）接受了任何进展后/停药后的抗癌治疗，其中分别有44/210名（21%）和95/232名（41%）接受了后续ADC治疗。

次要疗效结果与安全性

达托泊单抗德鲁替康组的ORR为63%，化疗组为29%；完全缓解率分别为9%和2%。与化疗相比，达托泊单抗德鲁替康在ORR方面的改善在所有亚组中一致。达托泊单抗德鲁替康组的中位DoR为12.3个月（95%CI9.1-15.9），化疗组为7.1个月（95%CI5.6-8.9）。

≥3级治疗相关不良事件在达托泊单抗德鲁替康组和化疗组中分别报告了105名（33%）和89名（29%）患者；TRAEs导致治疗中断的患者分别为14名（4%）和23名（7%）。在校正两组间治疗暴露差异后，达托泊单抗德鲁替康组的TRAE发生率（任何级别、≥3级、严重及导致中断）均低于化疗组。两组均无治疗相关死亡。

患者报告结局与专家评论

在PROs方面，EORTCIL146的基线依从性在达托泊单抗德鲁替康组和化疗组分别为71%和67%（总体64%和58%），EORTCIL116的基线依从性分别为72%和68%（总体65%和58%）。疼痛、身体功能、总体健康状态/生活质量以及乳房和手臂症状首次和确证恶化的时间在数值上均有利于达托泊单抗德鲁替康组（HR<1）。

作者评论说，III期ASCENT-03研究评估了另一种TROP2靶向ADC戈沙妥珠单抗作为晚期TNBC的一线治疗；戈沙妥珠单抗对比化疗改善了PFS，而在主要PFS分析时的描述性分析中，OS的HR为0.98（95%CI0.75-1.30）；两组ORR相似，但戈沙妥珠单抗的中位DoR长于化疗。

TROPION-Breast02和ASCENT-03的数据均表明，对于转移性TNBC患者的一线治疗，TROP2靶向ADC相比化疗改善了疗效结局。ASCENT-03和TROPION-Breast02在研究设计上存在关键差异：ASCENT-03允许DFI>6个月的患者入组，而TROPION-Breast02无论DFI如何均纳入患者；两项研究的化疗选择也不同，尽管两项研究对照组中≥50%的患者接受了紫杉烷单药治疗。

在ASCENT-03和TROPION-Breast02中，患者均可接受后续ADC治疗。在ASCENT-03中，随机分配到化疗组的患者在疾病进展时有资格按方案交叉接受戈沙妥珠单抗。在戈沙妥珠单抗组对比化疗组中，分别有45%和64%的患者接受了任何后续治疗，化疗组中接受后续治疗的患者有82%接受了戈沙妥珠单抗。在TROPION-Breast02中，研究治疗进展或停药后，患者可根据研究者判断接受任何适当的后续治疗，因此治疗选择反映了监管批准、可用的标准治疗和真实世界实践。

研究局限性与结论

作者评论说，TNBC的治疗格局正在迅速演变，TROPION-Breast02的患者人群反映了研究招募时的格局。虽然（新）辅助化疗联合帕博利珠单抗现已被推荐用于高危早期疾病，但它于2021年7月在美国首次获批，距离TROPION-Breast02开始入组不到一年；其他地区后续批准的时间，以及（新）辅助治疗与疾病复发之间的间隔，可能限制了TROPION-Breast02中既往接受过PD-(L)1抑制剂治疗的患者数量（每组约5%）。

本研究的另一个局限性是，尽管全球范围内实现了试验多样性目标，并采取了多项措施在TROPION-Breast02中招募多样化的患者人群，但入组的黑人患者比例较小（约4%）。考虑到黑人女性TNBC发病率高于其他种族和族裔群体，需要持续努力确保黑人患者在这一领域的临床研究中有代表性。

作者总结说，这些数据支持达托泊单抗德鲁替康作为不适合免疫治疗的局部复发不可手术或转移性TNBC患者的一线治疗选择。