约2-4%的非小细胞肺癌携带HER2基因突变。HER2突变最常发生于酪氨酸激酶结构域，与其他HER2改变形式不同。HER2突变NSCLC是一种高度侵袭性的疾病，预后差，脑转移发生率高。

尽管NSCLC的靶向治疗取得了长足进步，但HER2突变NSCLC的治疗改善程度尚未达到其他癌基因驱动型NSCLC的水平，尤其在一线治疗领域。直到最近，唯一获批的HER2靶向药物是用于既往经治患者的德曲妥珠单抗，该静脉抗体-药物偶联物虽疗效鼓舞人心，但可能伴有严重副作用。

宗格替尼：选择性HER2抑制剂的特点

宗格替尼是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，可选择性地抑制HER2，同时不抑制野生型EGFR，从而最大限度减少相关副作用。在BeamionLUNG-1研究的Ib期部分，宗格替尼在五个队列的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者中接受了评估。在队列1、3和5中，宗格替尼在既往经治患者中显示出持久的临床活性，且≥3级EGFR相关副作用很少。基于这些结果，宗格替尼已在美国、中国和日本获批用于既往经治的晚期HER2突变NSCLC患者。

研究设计与方法：一线治疗队列2及脑转移探索队列4

研究团队评估了宗格替尼每日一次120mg在既往未经治疗患者（队列2）中的疗效。主要终点是盲态独立中心审查评估的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间和无进展生存期。此外，还在活动性脑转移患者（探索性队列4）中评估了宗格替尼。

在队列2中，共有74名既往未经治疗的患者接受了宗格替尼120mg治疗。

疗效结果：ORR达76%，中位DoR15.2个月，中位PFS14.4个月

截至2025年8月21日，确认客观缓解的患者比例为76%（95%置信区间65-84）；中位DoR为15.2个月（95%CI9.8至不可评估），中位PFS为14.4个月（95%CI11.1至不可评估）。

在队列4（活动性脑转移）中，共有30名患者接受了宗格替尼120mg治疗。根据神经肿瘤脑转移缓解评估标准，确认的颅内客观缓解率为47%（95%CI30-64）。

安全性结果：总体可控，≥3级治疗相关不良事件19%

在队列2中，任何级别不良事件发生在73名患者（99%），其中≥3级事件发生在33名患者（45%）。治疗相关不良事件发生在67名患者（91%），其中≥3级事件发生在14名患者（19%）。

在队列4中，≥3级治疗相关不良事件发生在5名患者（17%）。

研究结论与临床意义

作者评论说，随着HER2靶向疗法进入一线治疗领域，关于合理序贯、联合用药及耐药机制的关键问题将变得越来越重要。临床前研究显示，HER2C805残基突变介导的靶内耐药机制与TKI和ADC的耐药机制不同且不重叠。临床耐药机制尚待充分阐明。此外，对于脑转移患者等群体，探索替代剂量和联合方案可能值得研究。

伴随社论与未来展望

在随附的社论中，美国俄亥俄州立大学詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所的DavidP.Carbone博士写道，未来几年该领域预计将快速发展。确证性随机III期BeamionLUNG-2研究（比较宗格替尼与帕博利珠单抗联合化疗一线治疗）正在入组患者。紧随宗格替尼之后，sevabertinib已获得该领域一线治疗的突破性疗法认定，其作为一线治疗的III期SOHO-02研究也正在进行中。德曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗一线治疗也在DESTINY-Lung06研究中接受评估，早期结果令人鼓舞。

此外，多项早期药物及其联合方案正在研究中，作为早期疾病患者的辅助治疗也在探索中。对耐药机制的研究以及开发针对靶内耐药有效的新药同样重要。