克唑替尼一线治疗ROS1重排肺癌老年患者的部分反应

引言

在肺癌患者中，精准医学背景下的个性化治疗已被证明比较有效。激活受体酪氨酸激酶ROS1重排是肺腺癌的一种分子亚型，可通过靶向治疗药物来抑制。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种被批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性肺癌的小分子药物，在ROS1重排肺癌中也有活性。

在ROS1重排筛查方面，患者队列数据表明，ROS1阳性癌症患者年龄明显小于ROS1阴性患者。在最近的一份报告中，ROS1重排患者的中位发病年龄仅为49.8岁，明显低于ROS1阴性患者（62.3岁），甚至也低于ALK重排（51.6岁）。有研究者怀疑ROS1重排的分子筛查可以仅需限于较年轻患者。然而，老年患者对个性化治疗有很大的临床需求。老年患者特别需要能够快速改善生活质量的有效一线疗法，因为他们常患有常规疗法的禁忌症。

病例报告

一名90岁男性患者出现呼吸困难来我处就诊。病史：4个月前冠心病伴心肌梗死，双冠状动脉支架植入，无吸烟史。相关的合并症有心肌梗死后心包炎和慢性肾功能衰竭。

CT扫描显示肺左下叶肿瘤，最大为33mm，纵隔淋巴结受累。FDG-PET/CT扫描显示，原发病灶的SUVmax为19.7。此外，PET/CT在11L和5处发现肺门和纵隔淋巴结阳性。分期：IIIA期（cT2a,cN2,cM0）。支气管检查未发现纵隔淋巴结。

进行了核芯针穿刺活检。在组织学检查中，发现为实性为主的低分化腺癌。免疫组织化学细胞角蛋白7和甲状腺转录因子-1呈阳性，而p63和CD56免疫染色阴性，排除鳞状细胞和神经内分泌癌亚型。EGFR和KRAS突变以及ALK重排和MET扩增检测均为阴性。荧光原位杂交（FISH）分析显示ROS1重排阳性。因此，可以建立ROS1重排低分化肺腺癌的诊断。

鉴于肿瘤分期、合并症和患者年龄，患者不适合接受手术或常规化疗。讨论了原发病灶的立体定向放射治疗，但由于发现ROS1重排，肿瘤委员会讨论且患者知情同意后，患者接受克唑替尼治疗，剂量最初为250mg每日两次。第7天的实验室结果显示，先前偏高的γ-谷氨酰转肽酶（GGT）进一步增加，从正常上限（UNL）的两倍增加到四倍，谷草转氨酶（GOT）和天冬氨酸-氨基转移酶的升高（ASAT）从正常增加到UNL的两倍。同时，血清肌酐从1.6mg/dl增加到2.0mg/dl。

停药7天后，重新开始服用克唑替尼，减量至250 mg每日一次，而实验室检查参数改善，血清肌酐持续升高。患者在药物减量后第5天开始报告恶心、呕吐和腹泻。在克唑替尼药物减量后第15天，患者出现胸痛，停止用药。

停药3.5周后，患者以克唑替尼250 mg每日一次剂量重新开始治疗。使用H2阻断性药物治疗急性溃疡性纤维性化脓性食管炎后事件消退（4.5个月）。总之，在11个月的时间段内，不良事件导致停药11.5周。

开始克唑替尼治疗后2个月、3个月进行胸部X射线肿瘤评估。原发病灶大小分别从基线时26×50 mm减少到18×42mm、13×34 mm。4.5个月后的CT扫描显示，原发病灶部分反应：33 mm减至13 mm（CT），完全代谢反应（PET）。此时，CT和PET扫描显示，肺门和纵隔淋巴结仍然存在。第7个月和第10个月的胸部X光检查未见相关变化。11个月后，患者仍在接受治疗（克唑替尼每日一次250mg，推荐剂量的50%），对日常生活没有任何影响，并且ECOG体力状态评分为0分。

总之，本文报告了迄今为止年龄最大的ROS1阳性肺癌患者，表明ROS1重排不仅限于较年轻者、女性和癌症早期。 该病例说明，即使是存在合并症的老年患者，克唑替尼作为一线治疗也有效且安全性可控。 根据我们的发现，建议将老年晚期肺腺癌患者纳入ROS1重排的分子筛查范围。

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