阿法替尼成功治疗肺腺癌胰腺转移：病例报告

引言

表皮生长因子受体（EGFR）是一种受体酪氨酸激酶。已知携带EGFR外显子19和21突变的肺癌（特别是腺癌）对EGFR-TKI治疗敏感。阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是第二代不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在罕见EGFR突变肺癌中更具活性，尤其是外显子18突变。

病例报告

一名53岁的男子因为右侧肺部放射线造影异常（无症状）被送往我院。患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0。

计算机断层扫描（CT）显示右下叶4.5cm肿块，正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示FDG高代谢肿块。患者接受了电视辅助胸腔镜右下肺叶切除术，并被诊断为腺泡状腺癌，IIIA期pT2bN2M0。在原发性肿瘤中检测到表皮生长因子受体（EGFR）突变（外显子19缺失L747-A750insP）。患者接受顺铂和吉西他滨的辅助化疗（顺铂每3周1次，第1天和第8天为40 mg/m2，吉西他滨第1天和第8天，1,000 mg/m2）。

手术后7个月进行的PET-CT显示右肺门高代谢肿块，表明肺癌局部复发。患者接受同步放化疗[放疗，60 Gy；化疗，每周紫杉醇（45 mg/m2）和卡铂（曲线下面积=2）]。然而，在治疗期间患者出现头痛，并且磁共振成像检测到多处脑转移。尽管放化疗成功控制了肺门复发，但对脑转移无效。

因此，使用伽玛刀放射外科治疗，然后每日口服150mg厄洛替尼。在给药21天后，患者出现重度腹泻和发烧，停用厄洛替尼。不良事件症状消失后，患者开始每日口服100mg厄洛替尼，但再次服药后5天，血清天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平分别增加至583U/L和1383 U/L（4级不良事件，根据不良事件通用术语标准，版本4.0）。因此停用厄洛替尼，患者开始接受常规随访。

厄洛替尼停药17个月后，患者出现腹痛；癌胚抗原（CEA）水平增加到38.6 ng/mL。PET-CT显示胰脏内存在一处2.5cm的高代谢结节，没有其他复发迹象。使用内窥镜超声引导的细针穿刺（EUS-FNA）进行胰腺肿块活检，结节病理诊断为先前肺腺癌的胰腺转移。

确定胰腺转移的EGFR状态与原发性肺肿瘤相同[外显子19缺失（del19）L747-A750insP，没有T790M突变的证据]。因此，阿法替尼以每日口服40mg剂量给药。患者的腹痛立即消失，CEA水平也大致降低到正常范围，一过性增加到41.7 ng/mL。使用止泻药控制腹泻，肝毒性严重程度低于1级。

阿法替尼治疗10个月后进行的随访PET-CT扫描中，转移性结节和胰腺FDG高代谢完全消失。在阿法替尼治疗4个月后，先前使用伽玛刀放射外科治疗过的脑转移复发，再次成功使用伽玛刀放射外科治疗。

讨论

肺癌的胰腺转移很少见。Maeno等人报道，850例肺癌患者中有26例胰腺转移（3％），而腺癌患者中的比例为2.3％。尚未建立胰腺转移性肺癌的最佳治疗方案。据我们所知，本文为首次报道胰腺转移性肺腺癌对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的完全反应病例。

在LUX-Lung 3和6临床试验中，与接受顺铂化疗的患者相比，接受一线阿法替尼治疗的患者的无进展生存期改善；此外，携带del19 EGFR突变的患者总生存期延长。对于本文患者，由于EGFR突变状态较有利，阿法替尼可显著作用于胰腺转移。

EUS-FNA活检是一种有高度敏感度和高度特异性（分别为86.8％和95.5％）的胰腺肿块诊断方法。转移部位的活检很关键，因为EGFR突变状态对选择TKI经治患者的适当药物治疗方案至关重要。

在决定使用哪种TKI时，务必考虑药物相关的不良事件。在脑转移的初始治疗期间，由于重度肝毒性，厄洛替尼不得不停用。确诊胰腺转移后，阿法替尼是首选，因为阿法替尼相关重度肝毒性的发生率低于吉非替尼或厄洛替尼。

对于本文患者，阿法替尼不能完全控制脑转移。尽管如此，Hoffknecht等人报道，35％的（11/31）非小细胞肺癌患者使用阿法替尼对脑转移有效。阿法替尼在脑脊液（CSF）中的有效浓度尚未确定；本文患者脑脊液中阿法替尼的浓度可能尚未达到有效水平。此外，已知T790M EGFR突变在存在器官转移时是异质的。这可能是阿法替尼对脑转移无效的原因，没有确定本文患者CSF中阿法替尼的浓度或脑转移的EGFR突变状态。阿法替尼与伽玛刀放射外科治疗相结合，完全控制了胰腺转移和脑转移。

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