克唑替尼治疗ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤伴肾功能不全1例

间变性淋巴瘤激酶（ALK）最初发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。总体而言，ALK阳性（+）ALCL的预后明显优于其他T细胞淋巴瘤。而难治性ALK+ALCL的预后较差。治疗复发或难治性疾病的方法包括高剂量化学疗法和自体干细胞移植（auto-SCT）、同种异体干细胞移植（allo-SCT）和二线化疗药物（如brentuximab vedotin）。

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向ALK的药物。最近，一些病例报告显示复发/难治性ALK+ALCL对克唑替尼的显著反应。现在进一步报告一例难治性ALK+ALCL病例，其对单药克唑替尼有完全持久的反应。由于基线存在肾功能不全，减少了克唑替尼剂量，该患者完全反应（CR）持续2年以上。

病例报告

患者是一名48岁的白人，有2型糖尿病病史，出现B症状、右腋窝和锁骨上淋巴结肿大和脾肿大，被诊断为IV期ALK+ALCL，小细胞型。免疫组织化学和荧光原位杂交证实ALK阳性。患者接受了三个周期的环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙（CHOP）治疗，但病情进展，B症状持续，恶性左侧胸腔积液。随后行脾脏切除术，用PleurX导管对胸腔积液引流，并将其化疗方案改为异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE），为自体移植SCT做准备。脾脏病理显示淋巴瘤。他接受了三个周期的ICE化疗。患者最初部分反应，但异环磷酰胺引起脑病发作，出现进行性肾功能不全。基线血清肌酐为0.8 mg/dl，但在ICE第三周期时上升至1.8 mg/dl，在2个月后达到5-6 mg/dl的水平。肾活检显示淋巴细胞间质性肾炎。

在第二周期ICE治疗后，立即将克唑替尼（剂量为250mg，每天两次）加入到该方案中，但是在7天后由于腹泻而停用。在接受第三周期ICE治疗后6周，患者出现发热（气温>39°C），腋窝淋巴结肿大，ECOG体力状态评分从1增加至3。

腹膜后和右腋窝淋巴结的FDG-PET和CT检查证实疾病持续。研究人员认为，由于体力状态不佳，疾病耐药和肾功能衰竭，患者不适合自体SCT或allo-SCT。以250mg每天一次的剂量重新开始克唑替尼治疗（第0天）。

发热在24小时内消退。B症状和可触及的腋窝淋巴结肿大在一周内消退。在第76天进行的PET和CT检查显示FDG-高代谢病变完全消退。以250mg每天一次克唑替尼治疗29个月，完全反应一直持续。短暂性血小板减少症和腹泻等不良事件一直很轻微。肾功能已经稳定，肌酐水平在4 mg/dl和5 mg/dl之间，无需特殊治疗，也无需透析。

克唑替尼是一种耐受良好的ALK酪氨酸激酶小分子抑制剂，在携带EML4-ALK易位的非小细胞肺癌（NSCLC）中有显著活性，并且被美国FDA批准用于该适应症。克唑替尼已被证明有抗ALK阳性淋巴瘤的体外活性，有治疗难治性ALK阳性ALCL患者的极好潜力，本文患者就是一个极好的例子。

关于复发/难治性ALK+ALCL成人患者使用克唑替尼的病例报告表明，这种淋巴瘤对克唑替尼的反应率很高，即使接受过多种治疗，大约有一半患者实现长期反应。病例总结在上表中。较高比例的患者（但并非所有患者）对克唑替尼治疗有反应，伴随着B症状的迅速消退和快速完全的放射学反应。通常克唑替尼剂量为250mg每天两次，耐受性良好。

Gambacorti Passerini等人报道，9名难治性/复发性ALK+ALCL患者给予克唑替尼，所有患者最初都有反应。随访21至40个月，其中4名患者仍保持完全反应（CR）。两人接受了allo-SCT并仍处于CR状态，其中一人仍在使用克唑替尼。9名患者中有2名患者随后疾病进展。

结论

这一经验表明，对于无法接受高剂量化疗和自体SCT或allo-SCT的复发/难治性ALK+ALCL患者，单药克唑替尼是一种可行的选择。由于克唑替尼可以使复发/难治性ALK+ALCL患者产生长期反应，目前尚不清楚是否所有复发/难治性患者都需要高剂量化疗和allo-SCT治疗。此外，这一经验表明，克唑替尼可以较低剂量用于肾功能不全患者的治疗。

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