曲美替尼+达拉非尼治疗BRAF V600E突变MSI-H高转移性子宫内膜癌患者

背景

子宫内膜癌是发达国家中最常见的妇科肿瘤，其发病率正在增加。大多数患者被诊断时处于疾病早期，可根据组织学和分期接受手术和辅助化疗。然而，转移性疾病因为治疗选择主要限于含铂和紫杉烷的化疗，预后较差。

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。

肿瘤靶向药物的治疗活性不仅取决于特定靶向突变的存在，还取决于携带突变的特定肿瘤类型。例如，靶向BRAF V600E突变的药物在BRAF V600E突变黑素瘤和毛细胞白血病中活性很强；在BRAF突变非小细胞肺癌和甲状腺癌中仅观察到中度活性，而在BRAF V600E突变结直肠癌中活性最弱。

据报道，在子宫内膜癌中BRAF突变的发生率非常低，为2-5％。BRAF靶向药物是否可能在BRAF V600E突变的子宫内膜癌中有治疗活性尚未确定。

本文是文献中第一次公布BRAF靶向药物在携带BRAF V600E突变的子宫内膜癌中有治疗活性的证据。

病例报告

2001年，一名49岁的患者，患有早期子宫肌层浸润的FIGO 1b期子宫内膜高分化腺癌，接受经腹全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。初始诊断后11年，通过PET-CT成像发现左侧骨盆侧壁复发。患者接受了6个周期的卡铂/紫杉醇化疗，后接受根治性放疗，出现显著部分反应，左侧骨盆侧壁有少量残留软组织。

两年后，CT扫描显示盆腔软组织肿块的大小显著增加，原始肿瘤组织的组织病理学检查显示30％雌激素受体阳性，使用来曲唑治疗，但在治疗2个月后疾病迅速进展。进一步测试肿瘤组织的微卫星不稳定（MSI）状态和BRAF突变状态，发现其MSI高并且携带BRAF V600E突变。

通过PCR研究微卫星状态，分析了5个微卫星标记中的4个（BAT-25，BAT-26，MONO-27，NR-21，NR-24），显示出不稳定的证据，证实肿瘤MSI高。通过标准PCR方法评估BRAF突变状态。鉴于患者的癌症家族史：其父亲和姨妈患结肠癌、母亲患胰腺癌、姐姐患乳腺癌，患者接受BRCA 1/2突变检测以及Lynch综合症种系突变检测，但没有发现突变。

患者接受6个周期的吉西他滨和卡铂二线化疗；治疗后CT扫描显示，疾病进展伴新发双侧肺转移。

随后患者参加1期临床试验（NCT02223247），每周接受紫杉醇+脂肪酸合成酶抑制剂组合治疗。CT扫描观察到肺转移灶和左侧骨盆侧壁肿块逐渐增大；在5个治疗周期后，根据RECIST 1.1的标准评估，疾病进展。

由于有BRAF V600E突变的证据，患者随后参加了另一项临床试验（1期药代动力学研究，NCT01954043）并开始接受达拉非尼150 mg+雷贝拉唑+利福平1个周期治疗，患者对治疗耐受，副作用少。在最初3个月治疗后进行的CT扫描显示，所有肺转移和左侧骨盆软组织肿块缩小。

另外接受3个月的达拉非尼单药治疗后进行的CT扫描显示，肺转移持续反应，但是盆腔肿块略微增大。因此，在开始使用达拉非尼后6个月，联合应用2mg剂量曲美替尼与达拉非尼。联合治疗3个月后进行的CT扫描显示，肺转移持续反应，盆腔肿块病情稳定。在报告时，患者持续反应，继续接受治疗而没有任何副作用。

结论

该案例说明了散发性癌症分子表征的重要性，以及个性化治疗对携带突变的癌症预后的潜在影响。该病例表明，MAPK通路在子宫内膜癌亚组的发病机制中发挥核心作用，BRAF/MEK抑制剂可能在BRAF V600E突变子宫内膜癌中有显著的抗肿瘤活性，对此需要进行前瞻性验证性临床研究。

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