克唑替尼成功治疗ALK阳性非小细胞肺癌伴双侧乳腺转移

其它类型恶性肿瘤很少转移到乳腺，乳腺转移约占乳腺肿瘤的0.23％-1.2％。区分乳腺转移与原发性乳腺癌非常重要。组织病理学和成像是用于诊断的重要技术。然而，对于一些罕见病例，这两种方法由于缺乏特异性而无法确定原发肿瘤部位。最近，基因组研究已成为辅助准确诊断的有用工具。

EML4-ALK融合基因通常在腺癌中表达。靶向ALK基因的疗法，例如克唑替尼或色瑞替尼，可使ALK重排患者产生显著的反应。克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的药物。在这里报告一例极为罕见的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）伴双侧乳腺转移，通过免疫组织化学和综合基因组分析成功诊断，并用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。

病例报告

一名37岁的不吸烟女性于2014年8月在当地住院治疗，有轻度咳嗽、咳痰1周病史，左乳房可触及肿块。没有肿瘤家族史。患者在当地医院接受肺炎治疗，咳嗽得到改善。然而，1个月后，她的症状加重。

胸部计算机断层扫描显示双侧肺肿块，纵隔中多处淋巴结肿大。正电子发射断层扫描计算机断层扫描显示，肺门和纵隔淋巴结肿大，脑、双肺、乳腺、肾上腺、肝脏、T6椎体和C6椎骨脊髓有多个肿块。

该患者于2014年10月被转诊至我院。对双侧乳腺病变进行了超声引导下穿刺活检，并通过病理学诊断出低分化腺癌。免疫组织化学检查对ER、PR、Her-2和Napsin A呈阴性，对TTF-1、CA-153和Ki-67（指数20％）呈阳性。基于这些发现，患者接受了使用多西紫杉醇和顺铂以及两个周期的全脑放射治疗。根据RECIST 1.1评估，疾病稳定。

同时，使用FoundationOne（Foundation Medicine，Inc.，Cambridge，MA，USA）测定双侧乳房肿块的基因组改变。检查了涉及重排的315个基因和内含子，并且发现了临床意义的唯一基因组改变EML4-ALK融合基因变体1。免疫组织化学检查ALK也是强阳性。

从2015年1月开始，患者接受克唑替尼口服治疗（250mg，每天两次），咳嗽症状得到了极大的缓解。值得一提的是，在用克唑替尼治疗3个月后观察到部分反应。在克唑替尼治疗期间，患者报告疲劳（1级），食欲减退（1级），中性粒细胞减少（3级）和心动过缓。

2015年10月，患者脑部出现了大量小肿块，无症状，而颅外肿块的部分反应仍在继续。两个月后，因记忆力减退、低血压和惊厥，患者病情恶化。2016年1月，开始使用新型ALK抑制剂（AP26113）治疗；然而，AP26113治疗后几天患者陷入昏迷，并在3周后死亡。

讨论

这种罕见病例的诊断和治疗值得注意。原发性肺癌通常扩散到脑，骨骼，肝脏，肾脏和肾上腺。然而，肺部肿瘤的乳腺转移（尤其是同步出现）极为罕见。以前只报告过11例NSCLC和乳腺转移同步出现的病例。肺腺癌中分别有86.7％和83.3％对标志物Napsin A和TTF-1呈阳性。原发性乳腺癌中TTF-1阳性很少见，发生率为2.4％。

本文报道的病例为Napsin A-，ER-，PR-和Her-2阴性，但TTF-1阳性。基于这些证据，而且放射图像显示两个肺部的许多小肿块，研究人员推测原发部位是肺部。为了证实这一点，进行了基因组突变检测，ALK的阳性结果强烈支持了原发性肿瘤为NSCLC的假设。然而，不能排除原发性乳腺肿瘤的极小可能性。尽管EML4-ALK融合基因是NSCLC的特征，但在2.4％的乳腺癌患者（5/209）也可检测出EML4-ALK融合基因，并且在乳腺癌中也观察到TTF-1表达。因此，检查了另外两种乳腺癌标志物GATA3和GCDFP-15。这些标志物的阴性结果证实了NSCLC的明确诊断。

克唑替尼被批准用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，并表现出显著的疗效。开展了一项开放性随机III期临床试验，比较了克唑替尼与培美曲塞化疗对ALK阳性非鳞状细胞癌的疗效和安全性。在客观反应率，1年生存率，生活质量和症状减轻方面，克唑替尼组显著优于培美曲塞化疗组。此外，克唑替尼的抗肿瘤活性已在其他几种ALK阳性肿瘤（淋巴瘤，炎性肌纤维母细胞瘤和神经母细胞瘤）中得到证实。接受克唑替尼治疗的患者可能会出现不良反应，包括视力障碍，腹泻，恶心，中性粒细胞减少，呕吐，便秘，水肿，转氨酶升高，疲劳和食欲下降等。

克唑替尼耐药患者新发颅内病变很常见。在本文病例中，颅内进展的时间为~13个月，与Costa等人报道的相似。对克唑替尼的获得性耐药机制可能是旁路信号传导途径的激活，例如EGFR激活；但是，需要更多来自临床试验的证据。如果确认属于这种机制，使用ALK/EGFR TKI可能对克唑替尼耐药的患者有益。其他可能的耐药机制包括影响融合蛋白的点突变，ALK拷贝数增加等。

除克唑替尼外，新型ALK抑制剂（如色瑞替尼、艾乐替尼和AP26113）可用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性患者。据报道，新型ALK抑制剂在先前接受过克唑替尼治疗的患者（包括脑转移患者）中仍然具有较高活性。此外，传统治疗可能是克唑替尼耐药患者的合理选择。本文报道的病例在开始接受AP26113治疗后陷入昏迷，可能是颅内肿块迅速发展的结果。

总之，基因组改变的综合评估对于诊断和治疗这种罕见癌症很重要。此外，TKI治疗通过延长无进展生存期，缓解症状和改善生活质量，可为基因突变患者提供了临床获益。

本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。

医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅