ERBB突变与阿法替尼或厄洛替尼治疗肺鳞癌患者临床结果：LUX-Lung 8试验

一项3期LUX-Lung 8随机临床试验比较了化疗失败后阿法替尼vs厄洛替尼的肺癌治疗效果。与厄洛替尼治疗相比，阿法替尼治疗可显著改善总生存期（OS;中位数，7.9 vs 6.8个月;风险比[HR];0.81：95％CI，0.69-0.95;P=.008）和无进展生存期（PFS;中位数，2.6 vs 1.9个月;HR，0.81;95％CI，0.69-0.96;P=.01）。两种药物的耐受性特征相似，与先前的报道一致。

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种第二代不可逆酪氨酸激酶抑制剂。ERBB受体酪氨酸激酶家族共有4组成员，分别是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。为了研究阿法替尼在肺癌中的疗效是否因肿瘤分子特征而异，对LUX-Lung 8试验245名患者进行了全面的遗传分析。鉴于阿法替尼不可逆地抑制ERBB家族的信号传导，家族内的遗传突变可能有助于确定受益于阿法替尼治疗的患者亚组。因此，在本分析中预先指定了ERBB/HER家族突变的分析。

患者特征

LUX-Lung 8试验于2012年3月30日至2014年1月30日在23个国家的183个中心进行。共有977名患者入组，795名患者被随机分组，阿法替尼组398名，厄洛替尼组397名。在742个肿瘤组织样本中，选择440个样本进行肿瘤遗传分析（TGA）（PFS>2个月，320个样本；PFS≤2个月，120个样本）。在这些样本中，195个不符合下一代基因测序条件；因此，TGA子集由245名患者组成。LUX-Lung 8试验345名患者的肿瘤样本用于IHC分析。

TGA队列和IHC队列以及整体LUX-Lung 8人群的基线人口统计学和临床特征相似。

肿瘤遗传分析

在TGA队列中，阿法替尼的PFS（中位数，3.5 vs 2.5个月;HR，0.69;95％CI，0.51-0.92;P=.01）和OS（中位数，8.4 vs 6.6个月;HR，0.81;95％CI，0.62-1.05;P=.12）优于厄洛替尼；与整体LUX-Lung 8人群相比，HR降低，中位PFS和OS更长。这是选择样本时PFS超过2个月患者比例高的反映。因此，亚组的HR应该对比TGA队列HR而不是LUX-Lung 8整体人群HR进行解读。

ERBB突变阳性患者的预后

总体而言，245名患者中，53名患者（21.6％）携带至少1种ERBB家族突变。1名患者（0.4％）携带EGFR、HER2和HER3突变，2名患者（0.8％）携带HER3和HER4突变。16名患者（6.5％）携带至少1种EGFR突变。没有检测到EGFR变体III突变阳性。

在12名患者（4.9％）中检测到HER2突变，15名患者（6.1％）检测到HER3突变，14名患者（5.7％）检测到HER4突变。两名患者（0.8％）同时存在HER3和HER4突变。一名患者（0.4％）存在EGFR、HER3和HER4突变。

在398名患者组成的总体LUX-Lung 8数据集中，21名患者（5.3％）是阿法替尼治疗的长期反应者（接受治疗≥12个月）；这些患者中，有10名在TGA队列中，其中5名（50.0％）为ERBB突变阳性。在长期反应者中ERBB突变阳性肿瘤的发生率高于阿法替尼治疗总体人群。

对于接受阿法替尼治疗的患者，ERBB突变阳性患者的PFS和OS均长于阴性患者（PFS：中位数，4.9 vs 3.0个月;HR，0.62;95％CI，0.37-1.02;P=.06;OS：中位数，10.6 vs 8.1个月;HR，0.75;95％CI，0.47-1.17;P=.21）。

在厄洛替尼组中，ERBB突变阳性vs阴性患者的PFS和OS相似（PFS：中位数，2.7 vs 2.4个月;HR，0.76;95％CI，0.46-1.26;P=.29;OS：中位数，7.2 vs 6.4个月;HR，0.84;95％CI，0.54-1.32;P=.46）。

针对单个ERBB基因家族成员评估的结果表明，EGFR突变不能独立预测阿法替尼vs厄洛替尼的PFS或OS获益；事实上，在ERBB突变阳性患者中，阿法替尼vs厄洛替尼的优势显然是由HER3，HER4，特别是HER2驱动的。在携带HER2突变的12名患者中，PFS（HR，0.06;95％CI，0.01-0.59;P=.02）和OS（HR，0.06;95％CI，0.01-0.57;P=.02）非常有利于阿法替尼。尽管样本量较小，但PFS（P=.006）和OS（P=.003）的相互作用P值显著，表明HER2突变可预测阿法替尼的治疗结果相比厄洛替尼更好。

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