阿法替尼(吉泰瑞)的功效与作用及副作用

阿法替尼是由勃林格殷格翰制药公司研发的第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，为不可逆ErbB家族阻滞剂，可强效抑制EGFR和HER2。它适用于具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗，以及含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型非小细胞肺癌。该药通过不可逆结合关闭癌细胞信号通路，有效延缓疾病进展，改善患者生存质量。

阿法替尼适应症

1、EGFR突变阳性转移性非小细胞肺癌

阿法替尼用于经FDA批准检测证实、携带非耐药性表皮生长因子受体（EGFR）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗。

使用限制：阿法替尼对于EGFR耐药突变患者的安全性与疗效尚未确立。

2、既往治疗失败的转移性肺鳞癌

用于铂类化疗后疾病进展的转移性肺鳞状细胞癌患者治疗。

阿法替尼用法用量

1、推荐剂量

推荐剂量：40mg，口服，每日1次，持续用药直至疾病进展或无法耐受不良反应。

服药时间：餐前至少1小时或餐后至少2小时服用。

漏服处理：距离下次服药不足12小时，无需补服。

2、不良反应相关剂量调整

出现以下情况暂停用药：

3级及以上不良反应。

2级腹泻经止泻药治疗后，持续2天及以上不缓解。

2级皮肤不良反应持续超过7天、或患者无法耐受。

待不良反应完全恢复、回落至基线或降至1级后恢复用药，每日剂量下调10mg。

出现以下情况永久停药：

危及生命的大疱、水疱、剥脱性皮肤病变。

确诊间质性肺病（ILD）。

严重药物性肝损伤。

胃肠道穿孔。

持续性溃疡性角膜炎。

有症状左心室功能异常。

20mg每日剂量仍出现严重/不可耐受不良反应。

3、基线重度肾功能不全剂量调整

基线重度肾功能不全患者（eGFR15~29mL/min/1.73m²）：推荐剂量30mg，每日1次口服。

4、药物相互作用剂量调整

P-糖蛋白（P-gp）抑制剂合用

需长期合用P-gp抑制剂者，阿法替尼每日剂量减少10mg。停用抑制剂后，耐受良好可恢复原剂量。

P-糖蛋白（P-gp）诱导剂合用

需长期合用P-gp诱导剂者，耐受前提下阿法替尼每日剂量增加10mg。停用诱导剂2~3天后恢复原有剂量。

阿法替尼不良反应

发生率≥20%的常见不良反应：腹泻、皮疹/痤疮样皮炎、口腔黏膜炎、甲周炎、皮肤干燥、食欲下降、恶心、呕吐、皮肤瘙痒。

阿法替尼禁忌症

尚不明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

阿法替尼注意事项

1、腹泻

临床试验数据显示，腹泻可引发脱水，伴随或不伴随肾功能损伤，部分病例可致死。

若出现持续超过48小时的2级腹泻，或≥3级腹泻，暂停用药，待腹泻缓解至1级及以下后，减量恢复治疗。患者出现腹泻时应立即服用洛哌丁胺等止泻药，持续用药至大便恢复正常12小时后方可停药。

2、大疱及剥脱性皮肤疾病

全部临床试验4257例患者中，0.2%出现3级大疱、水疱、剥脱性皮肤病变。

出现危及生命的大疱、水疱、剥脱性皮损，永久停药。2级皮肤不良反应持续＞7天、无法耐受，或3级皮肤反应，暂停用药，好转后减量重启。

上市后报告中毒性表皮坏死松解症（TEN）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）病例，此类毒性与药物EGFR靶向介导皮肤损伤机制不同。疑似TEN/SJS，立即永久停药。

3、间质性肺病

总体试验人群1.6%出现间质性肺病（ILD）或类ILD反应（肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫、过敏性肺泡炎），0.4%致死。

疑似ILD待排查期间暂停用药，确诊ILD后永久停药。

4、肝毒性

4257例受试者中9.7%出现肝功能异常，0.2%致死。

用药期间定期复查肝功能。肝功能恶化时暂停用药。出现重度肝损伤永久停药。

5、胃肠道穿孔

阿法替尼可致胃肠道穿孔，甚至死亡。17项随机试验3213例患者中发生率0.2%。合用激素、非甾体抗炎药、抗血管生成药，高龄、既往消化道溃疡、憩室病、肠道转移患者穿孔风险升高。

一旦发生胃肠穿孔，永久停药。

6、角膜炎

总体人群角膜炎发生率0.7%，3级0.05%。LUX-Lung3：角膜炎2.2%，3级0.4%。LUX-Lung8：角膜炎0.3%，无≥3级病例。症状包括眼急性炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛、眼红。

疑似角膜炎排查期间暂停用药。确诊溃疡性角膜炎，中断或永久停药。既往角膜炎、溃疡性角膜炎、严重干眼、佩戴隐形眼镜患者慎用阿法替尼。

7、胚胎-胎儿毒性

动物试验及作用机制证实，孕期用药可损害胎儿。孕兔器官发育期给药（暴露量仅为人用40mg日剂量0.2倍），即可出现胚胎毒性，母体毒性孕兔晚期流产风险升高。

告知育龄女性胎儿风险：治疗期间及末次用药后至少2周严格有效避孕。

阿法替尼特殊人群用药

1、妊娠期

阿法替尼可致胎儿损伤，无孕妇用药安全数据。孕兔试验：低剂量即可造成着床丢失、晚期流产。高剂量胎儿体重偏低、发育畸形。大鼠试验可见骨骼发育延迟、骨化不全。

2、哺乳期

尚无人类乳汁分泌数据。大鼠乳汁药物浓度远高于血浆。用药期间及末次给药后2周禁止哺乳。

3、育龄男女

女性：治疗+停药后2周严格避孕。

动物试验提示阿法替尼可能降低男女生育能力，是否可逆尚不明确。

4、儿童用药

17岁以下儿童安全性、疗效尚未确立。2~＜17岁患儿临床试验未发现新发安全风险，药代与成人相近。

5、老年用药

65岁以上样本不足，无法确认疗效差异。LUX-Lung8中老年患者安全性与年轻人无明显差异，生存获益趋势减弱。

6、肾功能不全

轻、中度肾不全：无需调整剂量。

重度肾不全（eGFR15~29）：起始剂量30mg每日1次。

透析、eGFR＜15：未开展研究。

7、肝功能不全

轻、中度肝不全：无需调量。

重度Child-PughC肝不全：未研究，密切监测，不耐受则调整剂量。

阿法替尼药物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）抑制剂、诱导剂影响

P-gp抑制剂（利托那韦、环孢素、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米等）：升高阿法替尼血药浓度，按方案减量服用。

P-gp诱导剂（利福平、卡马西平、苯妥英、巴比妥、圣约翰草）：降低阿法替尼暴露量，耐受前提下酌情加量。

阿法替尼药物过量

2名健康青少年误服360mg阿法替尼，出现恶心、呕吐、乏力、头晕、腹痛、淀粉酶轻度升高，均痊愈恢复。

阿法替尼药代动力学

吸收

口服阿法替尼后，血浆药物达峰时间（Tmax）为2～5小时。在20～50mg剂量范围内，血药峰浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUC₀-∞）升高幅度略高于剂量正比例关系。相较于口服溶液，20mg片剂几何平均相对生物利用度为92%。重复给药8天内可达稳态血药浓度，AUC蓄积倍数2.8倍，Cmax蓄积倍数2.1倍。

食物影响

与空腹状态相比，高脂饮食可使Cmax下降50%，AUC₀-∞下降39%。

分布

体外试验显示，阿法替尼与人血浆蛋白结合率约95%。

消除

肿瘤患者重复给药后，阿法替尼终末消除半衰期为37小时。

代谢

阿法替尼主要循环代谢产物为蛋白共价结合物，酶介导代谢占比极低。三明治培养人肝细胞试验中，CYP450酶相关代谢仅占总代谢转化率约9%。约2%药物经FMO3酶代谢，未检测到CYP3A4介导的N-去甲基化代谢产物。

排泄

单次服用放射性¹⁴C标记阿法替尼口服溶液后，人体药物主要经粪便排泄（85%），尿液排泄仅占4%。回收药物中原形药物占比88%。